ΑΠΟ ΤΗΝ ΣΥΝΤΑΞΗ...

Η ΕΚΔΟΣΗ ΤΟΥ
ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟΥ ΔΕΛΤΙΟΥ ΜΑΣ …

Η έκδοση του Ηλεκτρονικού Ενημερωτικού Δελτίου (NEWSLETTER) του Μικροβιολογικού - Βιοχημικού Εργαστηρίου και Εθνικού Κέντρου Αναφοράς Μυκοβακτηριδίων, γίνεται με τη φιλοδοξία να αποτελέσει βήμα σύντομης και υπεύθυνης επικοινωνίας, ενημέρωσης και διαλόγου, σε επίκαιρα θέματα εργαστηριακής πρακτικής, στο χώρο του Νοσοκομείου μας .

Με στόχο την ενημέρωση για τεκμηριωμένες θέσεις και οδηγίες , βάσει των εφαρμοζόμενων εργαστηριακών διαδικασιών και μεθόδων και της σύγχρονης βιβλιογραφίας, την παρουσίαση και συζήτηση των θεμάτων ορθολογικής διαχείρισης των διατιθέμενων πόρων και των σύγχρονων μεθόδων εργαστηριακής διάγνωσης, αλλά και της παρουσίασης, για διευκόλυνση του έργου των κλινικών συναδέλφων, χρήσιμων επιδημιολογικών και στατιστικών στοιχείων, από τα δεδομένα του εργαστηρίου, το «Δελτίο» θα θεωρηθεί ότι έχει επιτύχει, όταν η έκφραση «… το γράφει και το NEWSLETTER του Εργαστηρίου…», θα αποτελεί την επιβεβαίωση της εγκυρότητας και της τεκμηριωμένης επιστημονικής γνώσης.

Στην θεματολογία του θα υπάρχει ως βασικό στοιχείο και το « Βήμα Διαλόγου » , με όλες τις υπηρεσίες και τους εργαζόμενους του Νοσοκομείου μας, για τη βελτίωση των παρεχόμενων υπηρεσιών μας από το Εργαστήριο. Στόχος μας θα είναι να συμβάλει και ως πηγή πληροφόρησης για θέματα κοινού ενδιαφέροντος, όπως για την πρόληψη των λοιμώξεων, την υγιεινή και ασφάλεια, τη συνεργασία εργαστηρίου και κλινικής κτλ.

Ελπίζω ότι το ηλεκτρονικό αυτό ΕΝΗΜΕΡΩΤΙΚΟ ΔΕΛΤΙΟ, που κυκλοφορεί με τη συμβολή όλων των εργαζόμενων στο εργαστήριο, τους οποίους συγχαίρω και ευχαριστώ, θα αποτελέσει για όλους μας ένα καθημερινό εργαλείο εργασίας και ενημέρωσης και καλούμε -όλους τους αποδεκτές- για τη δική σας συνεισφορά, με κείμενα και παρατηρήσεις, για την επιτυχία των στόχων έκδοσης του .

Δρ ΕΥΑΓΓΕΛΟΣ Δ. ΒΟΓΙΑΤΖΑΚΗΣ

ΣΥΝΤΟΝΙΣΤΗΣ ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΚΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ ΝΝΘΑ Η ΣΩΤΗΡΙΑ

Παρασκευή, 22 Δεκεμβρίου 2017

ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ ΝΕΩΝ ΦΑΡΜΑΚΩΝ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ: ΤΟ ΣΚΕΠΤΙΚΟ ΚΑΙ ΟΙ ΜΕΛΛΟΝΤΙΚΕΣ ΠΡΟΟΠΤΙΚΕΣ



Volume 56, March 2017, Pages 181-184
Classifying new anti-tuberculosis drugs: rationale and future perspectives

1. ΕΙΣΑΓΩΓΗ
Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) ενημέρωσε πρόσφατα (2016) την ταξινόμηση των νέων φαρμάκων κατά της φυματίωσης (TB). Ωστόσο, παρόλο που δεν απαιτείται ακόμη πιο νέα ταξινόμηση, ήδη έχει αρχίσει η συζήτηση για πιθανά μελλοντικά βήματα, με ιδιαίτερη έμφαση σε μερικά από τα ήδη υπάρχοντα δεύτερης γραμμής φάρμακα κατά της φυματίωσης.
 Η ταξινόμηση των φαρμάκων κατά της φυματίωσης είναι σημαντική καθώς βοηθά τον κλινικό για να δημιουργήσει μια κατάλληλη θεραπευτική αγωγή κατά της φυματίωσης για περιστατικά πολυανθεκτικής (MDR) και εξαιρετικά ανθεκτικής στα φάρμακα (XDR) TB.
Στόχος του άρθρου αυτού είναι να περιγράψει τις πρόσφατες αλλαγές στις κατευθυντήριες οδηγίες του ΠΟΥ.
2. ΤΑΞΙΝΟΜΗΣΗ
Βάσει πρόσφατων στοιχείων σχετικά με συγκεκριμένα συστατικά, για ορισμένα φάρμακα ενδέχεται να αυξηθεί ή να μειωθεί η σημασία τους στο μέλλον.
2.1. GROUP 1
Σύμφωνα με τη δοκιμή ευαισθησίας φαρμάκων (DST), όλα τα ενεργά φάρμακα του group 1 του 2011 θα πρέπει να συμπεριληφθούν στο σχήμα του 2016 λαμβάνοντας υπόψη ότι η isoniazid, η rifampicin/rifabutin, και η pyrazinamide είναι βασικά φάρμακα και η ethambutol είναι συνοδευτικό φάρμακο. Η Streptomycin δεν χρησιμοποιείται πλέον στην ρουτίνα.
Στο σχήμα του 2016 αλλά και μελλοντικά η υψηλή δόση isoniazid μπορεί να προστεθεί σε ένα σχήμα MDR / XDR-TB όταν η μετάλλαξη katG δεν ανιχνεύεται, αλλά δεν θα πρέπει να αποτελέσει ένα από τα τέσσερα πρωταρχικά φάρμακα (αν και πρόσφατα στοιχεία υποδηλώνουν ότι η μετάλλαξη παρέχει μόνο ενδιάμεση αντοχή). Πρέπει πάντα να χρησιμοποιείται pyrazinamide, καθώς το DST είναι αναξιόπιστο. Ωστόσο, δεν θα πρέπει να θεωρείται ως ένα από τα τέσσερα πρωταρχικά φάρμακα. Η rifabutin πρέπει να εξεταστεί εάν αποδειχθεί ευαισθησία και υπάρχει ευνοϊκό προφίλ μετάλλαξης. Ειδικότερα, αν ανιχνευθεί αντοχη στη  rifampicin με ευαισθησία στη rifabutin η rifabutin πρέπει να προστεθεί στο σχήμα, αλλά δεν θεωρείται ως ένα από τα τέσσερα πρωταρχικά φάρμακα.
Καθώς η νέα ταξινόμηση της ΠΟΥ αποσκοπεί στη διαχείριση περιπτώσεων ΤΒ ανθεκτικών στα φάρμακα και όχι όλων των περιπτώσεων, όπως στην ταξινόμηση του 2011, τα φάρμακα του group 1 χάνουν προτεραιότητα. Στη νέα ταξινόμηση του 2016 του ΠΟΥ ανήκουν, στην πραγματικότητα, στο group D1 και μελλοντικά στο group D.
2.2. GROUP Α
Σύμφωνα με τη νέα ταξινόμηση της ΠΟΥ για το 2016, το group Α περιλαμβάνει πλέον fluoroquinolones και το group Β περιλαμβάνει ενέσιμα φάρμακα δεύτερης γραμμής. Οι fluoroquinolones (ιδιαίτερα οι fluoroquinolones επομενων γενεων, όπως η υψηλής δόσης levofloxacin ή gatifloxacin ή moxifloxacin) είναι βασικά φάρμακα που αποδεικνύουν τη βακτηριοκτόνο και αποστειρωτική δράση με ένα καλό προφίλ ασφάλειας. Η χρήση τους προβλέπει θετικό αποτέλεσμα στη θεραπεία της MDR-TB. Είναι οι καλύτεροι παράγοντες για τη θεραπεία της MDR-TB.
2.3. GROUP Β
Τα ενέσιμα φάρμακα δεύτερης γραμμής της ταξινόμησης του 2016 έχουν μόνο βακτηριοκτόνο δράση και δεν έχουν αποστειρωτική δράση. Καθώς το προφίλ ασφαλείας είναι σαφώς χειρότερο από αυτό των fluoroquinolones, παραμένουν ένα βήμα κάτω από αυτά στην κατάταξη.
Επιπλέον, στο μέλλον η δεύτερη ομάδα στην ιεραρχία φαρμάκων (group Β) μπορεί να περιλαμβάνει τρία βασικά φάρμακα από το στόμα, linezolid, bedaquiline και delamanid (και ενδεχομένως, sutezolid, tedizolid και pretomanid), εάν αυτά τα φάρμακα αποδεικνύονται πιο αποτελεσματικά και καλύτερα ανεκτά από τα ενέσιμα.
Επιπλέον, η κατοχή ενός group Β που χορηγείται από το στόμα θα μπορούσε να σημαίνει ότι μπορεί σύντομα να είναι εφικτή η χορήγηση ενός σχήματος χωρίς ενέσιμα φάρμακα για τη θεραπεία ασθενών με MDR-TB. Αυτό σημαίνει δυνητικά μικρότερη τοξικότητα, λιγότερη παρακολούθηση και λιγότερες διαμονές και επισκέψεις στο νοσοκομείο, και ενδεχομένως καλύτερη τήρηση οδηγιών.
2.4. GROUP C
H Linezolid, η clofazimine, η ethionamide/prothionamide, και η cycloserine/terizidone συμπεριλαμβάνονται στο group C της ταξινόμησης του 2016. H  Linezolid είναι ένα βασικό από του στόματος φάρμακο με βακτηριοκτόνο και αποστειρωτική δράση. Υπάρχουν επαρκή αποδεικτικά στοιχεία για την αποτελεσματικότητά του. Το φάρμακο είναι δραστικό και η τεκμηριωμένη του τοξικότητα αποτελεί το κύριο εμπόδιο στη συνεχή χρήση του. Ωστόσο, αυτό μπορεί να μετριαστεί με χαμηλότερες δόσεις και την παρακολούθηση της θεραπείας. Η Linezolid έχει την αποτελεσματικότητα που απαιτείται για να είναι μέρος μιας μελλοντικής υποθετικής group Β με φάρμακα μόνο από το στόμα. Με γνώμονα την αποτελεσματικότητα, το δεύτερο φάρμακο στην ομάδα αυτή θα μπορούσε να είναι η ethionamide/prothionamide, η οποία έχει μέτρια βακτηριοκτόνο δράση αλλά με αποδεκτό προφίλ τοξικότητας. Ο τρίτος φαρμακευτικός παράγοντας θα μπορούσε να είναι η clofazimine, καθώς αυτή έχει πιθανή αποστειρωτική δραστηριότητα και καλή ανοχή. Το τελευταίο θα μπορούσε να είναι η cycloserine, το χειρότερο από τα τέσσερα, με πρακτικά καμία βακτηριοκτόνο ή αποστειρωτική δραστηριότητα και με πτωχή τοξικότητα.
2.5. GROUP D
Το group D1 της ταξινόμησης για το 2016 περιλαμβάνει pyrazinamide, ethambutol, κα isoniazid σε υψηλές δόσεις. Το group D2 περιλαμβάνει bedaquiline και delamanid. Αυτές οι τελευταίες μπορεί να έχουν την αποτελεσματικότητα που απαιτείται για να αποτελέσουν μέρος ενός μελλοντικού από του στόματος υποθετικού group Β, δεδομένου ότι τα στοιχεία για την ασφάλειά τους αυξάνονται, αν και εξακολουθούν να είναι ελλιπή. Τα στοιχεία σχετικά με τον ασφαλή συνδυασμό τους και τη συνολική διάρκεια της θεραπείας των συνιστώμενων 6 μηνών εμφανίζονται σταδιακά.
Πρόσφατες αναφορές περιγράφουν την ασφαλή και αποτελεσματική χρήση της BEDAQUILINE έως 18 μήνες και την ταυτόχρονη χρήση και των δύο φαρμάκων της ομάδας D2. Η bedaquiline έχει όλα τα χαρακτηριστικά ενός βασικού φαρμάκου, στοχεύοντας τόσο σε ενεργά πολλαπλασιαζόμενους όσο και σε αδρανείς βακίλλους. Η συμπληρωματική εμπειρία που προκύπτει από μελέτες παρατήρησης και προγράμματα παρηγορητικής χορήγησης συμπληρώνει την τρέχουσα εικόνα. Οι ανησυχίες σχετικά με την ασφάλεια της bedaquiline προέκυψαν από τον ανεξήγητο υψηλότερο αριθμό θανάτων στην ομάδα bedaquiline σε μια μελέτη για τη χορήγηση αδειών.
Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια που σχετίζεται με τη bedaquiline είναι η αύξηση του διαστήματος QTc στο ηλεκτροκαρδιογράφημα. Έχει αναφερθεί ότι η bedaquiline ήταν καλά ανεκτή και οδήγησε σε καλά αποτελέσματα. Η αναφορά των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι κρίσιμη για τις συστάσεις σχετικά με τη χρήση της. Συνεπώς, η παρακολούθηση, η ενεργός επαγρύπνηση και η σωστή αντιμετώπιση των ανεπιθύμητων ενεργειών είναι κατά κύριο λόγο μεταξύ των πέντε κριτηρίων που ισχύουν για τη χρήση αυτού του φαρμάκου. Τέλος, ένα πιθανό ζήτημα είναι η διασταυρούμενη αντοχή που εμφανίζει με την clofazimine (αν και τα πρόσφατα στοιχεία τείνουν να υποδηλώνουν ότι αυτό μπορεί να μην είναι κλινικά σχετικό) και η αυξημένη παράταση του διαστήματος QT με συνδυασμούς clofazimine και bedaquiline (που φαίνεται να είναι ο αιτιολογικός παράγοντας που οδηγεί σε αυξημένο QTc απο προηγούμενες μελέτες πάνω στην bedaquiline).
Το DELAMANID μπορεί επίσης να θεωρηθεί ως βασικό φάρμακο λόγω της βακτηριοκτόνου και αποστειρωτικής του δραστικότητας. Δεν εμφανίζει διασταυρούμενη αντοχή με άλλα αντι-ΤΒ φάρμακα. Ορισμένες μελέτες παρατήρησης και άλλες έχουν καταδείξει την αποτελεσματικότητά του και υπάρχουν επίσης κάποιες θετικές εμπειρίες από την βοηθητική χρήση του. Οι συστάσεις του Παγκόσμιου Οργανισμού Υγείας (ΠΟΥ) σχετικά με την χρήση της delamanid περιλαμβάνουν τα ίδια κριτήρια χρησης όπως στην περίπτωση της bedaquiline.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω, ένας σημαντικός περιορισμός της χρήσης της bedaquiline και της delamanid είναι ότι μέχρι στιγμής μπορούν να χρησιμοποιηθούν μόνο για τους πρώτους 6 μήνες θεραπείας. Κατά τη θεραπεία ασθενών με XDR-TB, αυτά τα φάρμακα προστίθενται σε ένα βελτιστοποιημένο θεραπευτικό σχηματικό υπόβαθρο που συχνά περιλαμβάνει ασθενή και πτωχά ανεκτά φάρμακα (από τις περιορισμένες επιλογές που απομένουν), με σοβαρές παρενέργειες που επιβάλλουν τη διακοπή είτε όλης της θεραπείας είτε του υπεύθυνου συστατικού. Όταν συμβεί αυτό, το σχήμα γίνεται ακόμη πιο αδύναμο και, μόλις ολοκληρωθεί η bedaquiline ή η delamanid μετά από 6 μήνες, το σχήμα είναι επιρρεπές σε αποτυχία.
Η πιθανότητα διατήρησης της bedaquiline και / ή της delamanid για όλη τη διάρκεια της θεραπείας θα είναι ένα σημαντικό βήμα προς τα εμπρός, όπως το ίδιο θα είναι και η χρήση τους σε ασθενείς με μοτίβα αντοχής MDR-TB (πέρα ​​από την XDR-TB) ή τα λεγόμενα προ-XDR- TB (π.χ. TB που συνίσταται σε στελέχη ανθεκτικά είτε σε fluoroquinolones είτε σε ενέσιμα δεύτερης γραμμής).
Μετά την προτεινόμενη αναταξινόμηση των group 2 και 3 της ταξινομησης του 2011 σε group Β το 2016 και group Α το 2016 και μελλοντικα, αντίστοιχα, τα ενέσιμα φάρμακα δεύτερης γραμμής του group Β του 2016 ενδέχεται να έχουν τα χαρακτηριστικά μιας μελλοντικής ομάδας C όπως προτάθηκε πρόσφατα.
Πράγματι, παραμένουν για χρήση βασικά φάρμακα δεύτερης γραμμής χάρη στη βακτηριοκτόνο δράση τους, αλλά δεδομένης της συσσωρευτικής τοξικότητάς τους (4-8 μήνες θεραπείας αυξάνουν την πιθανότητα ωτοτοξικότητας ή νεφροτοξικότητας) και την απαίτηση για παρεντερική ή ενδομυϊκή χορήγηση, έρχονται δεύτερα από τις προηγουμένως περιγραφείσες ενώσεις. Παρόλο που η εμπειρία είναι ακόμη περιορισμένη, το meropenem/clavulanate έχει επιδείξει αποτελεσματικότητα και είναι βακτηριοκτόνο. Μια πρόσφατη μελέτη και μελέτες παρατήρησης υποχρεώνουν να εξεταστεί το meropenem/clavulanate ως ένα βασικό φάρμακο στο ίδιο επίπεδο με τις αμινογλυκοσίδες δεύτερης γραμμής (group 2 το 2011 και group Β το 2016 και group C μελλοντικά). H meropenem διαπιστώθηκε ότι είναι πιο δραστική από την imipenem σε πρόσφατη μελέτη.
Η ertapenem έχει χρησιμοποιηθεί με επιτυχία ως θεραπεία μετάβασης για περιπτώσεις που υποβλήθηκαν σε θεραπεία στο νοσοκομείο με meropenem που έπρεπε να εγκαταλειφθεί, καθώς η πρώτη μπορεί να χορηγηθεί μία φορά την ημέρα ενδομυϊκά.

ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΙΚΑ
Εάν επιβεβαιωθεί η αποτελεσματικότητα και το προφίλ ασφάλειας ορισμένων φαρμάκων όπως LINEZOLID, BEDAQUILINE ΚΑΙ DELAMANID, ενδέχεται να ανέβουν στην ιεραρχία των φαρμάκων κατά της ΤΒ, όπως προτάθηκε πρόσφατα. Επί του παρόντος συνιστώνται bedaquiline και delamanid μόνο σε περιπτώσεις XDR-TB ή MDR-TB, όταν δεν υπάρχουν άλλες επιλογές ή δεν είναι ανεκτές.
Η αναγνώριση και η ταχεία διαχείριση των πιθανών ανεπιθύμητων ενεργειών παραμένει προτεραιότητα, όπως συνιστάται από τον ΠΟΥ, για τα νέα φάρμακα καθώς και για τα άλλα φάρμακα δεύτερης γραμμής, (π.χ. thionamides, cycloserine και p-aminosalicylic acid μεταξύ των άλλων).
Μεταξύ των παραγόντων που συμβάλλουν στην επιτυχία ενός φαρμάκου, επισημαίνεται η ευκολία διαθεσιμότητας του φαρμάκου και των εργαστηριακων εξετάσεων για την επιβεβαίωση της ευαισθησίας ή της αντοχής, καθώς και του προφίλ κόστους-αποτελεσματικότητας.
Η δημιουργία μιας ιεραρχίας των φαρμάκων δεύτερης γραμμής κατά της φυματίωσης είναι δύσκολη, καθώς προσπαθούμε να αξιολογήσουμε την επίδραση ενός μόνο συστατικού σε ένα σχήμα πολλαπλών φαρμάκων.

References
1World Health Organization . WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis 2016 update. WHO/HTM/TB 2016.04. Geneva: WHO; 2016.
2J.A. Caminero, A. ScardigliClassification of antituberculosis drugs: a new proposal based on the most recent evidence Eur Respir J, 46 (2015), pp. 887-893 CrossRefView Record in Scopus
3World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. WHO/HTM/TB/2014.11. Geneva: WHO; 2014.
4J.A. Caminero, G. Sotgiu, A. Zumla, G.B. MiglioriBest drug treatment for multidrug-resistant and extensively drug-resistant tuberculosis Lancet Infect Dis, 10 (2010), pp. 621-629

ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΑΡΘΡΟΥ
Μ. ΓΙΑΝΝΑΚΑΚΗ ,ΕΙΔΙΚΕΥΟΜΕΝΗ ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ

Ε.Δ.ΒΟΓΙΑΤΖΑΚΗΣ  ΣΥΝΤ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ

ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΕΘΝΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΝΑΦΟΡΑΣ ΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΩΝ ΓΝΝΘΑ «Η ΣΩΤΗΡΙΑ»



(1) WHO 2011 TB drugs classification
(2) WHO 2016 TB drugs classification
(3) Possible future evolutions
Group 1
First-line oral anti-TB drugs
• Isoniazid
• Rifampicin
• Ethambutol
• Pyrazinamide
Group A
Fluoroquinolones
• Levofloxacin
• Moxifloxacin
• Gatifloxacin
Group A
Fluoroquinolones
• Levofloxacin
• Moxifloxacin
• Gatifloxacin
Group 2
Injectable anti-TB drugs (injectable or parenteral agents)
• Streptomycin
• Kanamycin
• Amikacin
• Capreomycin
Group B
Second-line injectable agents
• Amikacin
• Capreomycin
• Kanamycin
(Streptomycin)
Group B
Other core second-line agents
• Bedaquiline
• Delamanid
• Ethionamide/prothionamide
• Cycloserine/terizidone
• Linezolid
• Clofazimine
Group 3
Fluoroquinolones
• Levofloxacin
• Moxifloxacin
• Gatifloxacin
• Ofloxacin
Group C
Other core second-line agents
• Ethionamide/prothionamide
• Cycloserine/terizidone
• Linezolid
• Clofazimine
Group C
Second-line injectable agents
• Amikacin
• Capreomycin
• Kanamycin
• Meropenem/clavulanate
Group 4
Oral bacteriostatic second-line anti-TB drugs
• Ethionamide/prothionamide
• Cycloserine/terizidone
• p-Aminosalicylic acid
Group D
Add-on agents (not core MDR-TB regimen components)
D1
• Pyrazinamide
• Ethambutol
• High-dose isoniazid
Group D
Add-on agents (not core MDR-TB regimen components)
• Pyrazinamide
• Ethambutol
• High-dose isoniazid
• p-Aminosalicylic acid
• Amoxicillin–clavulanate
• Rifabutin
Group 5
Anti-TB drugs with limited data on efficacy and long-term safety in the treatment of drug-resistant TB
• Linezolid
• Clofazimine
• Amoxicillin/clavulanate
• Imipenem/cilastatin
• Meropenem
• High-dose isoniazid
• Thioacetazone
• Clarithromycin
D2
• Bedaquiline
• Delamanid
D3
• p-Aminosalicylic acid
• Imipenem–cilastatin
• Meropenem
• Amoxicillin–clavulanate
• (Thioacetazone)

ΠΕΡΙΕΧΟΜΕΝΑ...

Κάντε «κλικ» στον τίτλο για να εμφανιστεί το πλήρες κείμενο... η επιλέξτε από το οριζόντιο μενού κατηγορία αναρτήσεων

=========================================================================