Εδώ αναφέρονται τα αποτελέσματα μιας μελέτης με τρία
σκευάσματα που περιέχουν ριφαμπίνη (RMP) με άδεια κυκλοφορίας στη Νότια Αφρική:
1) ο συνδυασμός σταθερής δόσης τεσσάρων φαρμάκων FDC Rifafour e-275 (Sanofi )
2) το δίδυμο φάρμακο FDC Rimactazid (Sandoz)
3) και το φάρμακο για μονοθεραπεία Rimactane (Sandoz)
Το FDC με τα τέσσερα φάρμακα είχε κατά μέσο όρο 22% στη
μείωση της βιοδιαθεσιμότητας της ριφαμπίνης (RMP) σε σύγκριση με το πρότυπο
φάρμακο, ενώ τα δύο άλλα φάρμακα FDC ήταν βιοϊσοδύναμα.
Η μελέτη δείχνει ότι η φαρμακοτεχνική μορφή του σκευάσματος
του FDC είναι ένας σημαντικός καθοριστικός παράγοντας της βιοδιαθεσιμότητας του
RMP. Αυτό έχει ήδη τεκμηριωθεί και είχε
θεωρηθεί επιλυμένο. Η παρούσα μελέτη επιβεβαιώνει με έμφαση τα ευρήματα των όχι
ικανοποιητικά μέγιστων συγκεντρώσεων πλάσματος της RMP (Cmax) σε ασθενείς που
ελάμβαναν τη συνιστώμενη δόση RMP των 10 mg / kg σε θεραπεία με υψηλές και
συχνές δόσεις RMP έναντι αυτής που χρησιμοποιείται στα FDCs τεσσάρων φαρμάκων.
Η κλινική δοκιμή HIRIF φάσης ΙΙ χορήγησε:
- τέσσερις φαρμακευτικές ουσίες FDC (Macleods
Pharmaceuticals)
- με πρόσθετες κάψουλες placebo
- ή / και RMP (δωρεές από τη Sanofi)
Μόνο το 33% αυτών που λάμβαναν την RMP των 10 mg / kg πέτυχε
Cmax ίση με 8 mg / l, σε σύγκριση με το 72% σε αυτούς με τα 15 mg / kg και 81%
σε αυτούς με 20 mg / kg. Παρομοίως στις μελέτες PanACEA HIGHRIF1 και HIGHRIF2
τα FDCs τεσσάρων φαρμάκων που παρασκευάστηκαν από την Sandoz είχαν ως
αποτέλεσμα μια μέση μέγιστη τιμή της RMP Cmax των
8 mg / l μόνο στα δείγματα ελέγχου των ασθενών.
Η μελέτη αυτή αποτελεί πρόκληση για τη δράση επανεξέτασης
των συστάσεων δοσολογίας και της
διαδικασίας εξασφάλισης της συνέχισης της βιοδιαθεσιμότητας των προϊόντων που
πωλούνται από την GDF ή / και που είναι προεπιλεγμένα από τον ΠΟΥ. Στη Νότια
Αφρική, βάσει αυτών των αποτελεσμάτων, οι τοπικές αρχές συνεργάζονται με τους
κατασκευαστές φαρμάκων για την επίλυση του προβλήματος. Ο ΠΟΥ έκτοτε εξέδωσε
οδηγίες σχετικά με τη χρήση των FDCs το 2002. Δεδομένου ότι τα FDCs συνιστώνται
επί του παρόντος σε διάφορες ξεχωριστές φαρμακοτεχνικές μορφές για τη θεραπεία
της ευαίσθητης σε φάρμακα φυματίωσης, υπάρχουν πολλά στοιχεία που υποδεικνύουν
τη σημασία της έγκαιρης αναθεώρησης των συστάσεων δοσολογίας και την περιοδική
επανεκτίμηση της βιοδιαθεσιμότητας των FDCs που φέρουν το σήμα προεπιλογής του
ΠΟΥ ή / και πωλούνται από την GDF. Η μειωμένη δόση της RMP στο πλάσμα και
οποιαδήποτε επακόλουθη επιδείνωση των αποτελεσμάτων της θεραπείας και / ή της
αντοχής στα φάρμακα, είναι ένας απαράδεκτος συμβιβασμός σε σχέση με το όφελος
του μειωμένου "φορτίου" των φαρμάκων
που παρέχουν τα FDCs. Οι αναθεωρημένες κατευθυντήριες γραμμές θα πρέπει να
λαμβάνουν υπόψη τις συστάσεις διαχείρισης που γίνονται σε χώρες που
χρησιμοποιούν σκευάσματα χαμηλών συγκεντρώσεων με βάση αυστηρές και
αντιπροσωπευτικές μελέτες, όπως αυτή εδώ.
Χρησιμοποιώντας παρόμοια σκευάσματα για την πρόβλεψη της
έκθεσης στην RMP με βάση το εύρος του βάρους για τη ρύθμιση της δοσολογίας που
συνιστώνται από τον ΠΟΥ, υποδεικνύεται για τη Νότια Αφρική:
1) είτε η προσθήκη ρουτίνας ενός συμπληρωματικού δισκίου FDC
τεσσάρων φαρμάκων για ασθενείς με χαμηλό βάρος (30-54 kg)
2) ή η συμπληρωματική 150 mg εφάπαξ δόση RMP για ασθενείς σε
όλο το εύρος βάρους
Δεδομένου των συσσωρευμένων αποδείξεων ότι οι υψηλότερες
δόσεις RMP είναι ασφαλείς, μπορεί να απαιτείται συμπλήρωση συνήθως RMP έως ότου
και εφόσον δεν μπορεί να εξασφαλιστεί η βιοϊσοδυναμία με τα FDC τεσσάρων
φαρμάκων.
References
1 Court R,
Chirehwa M T, Wiesner L, et al. Quality assurance of rifampicin-containing
fixed-drug combinations in South Africa: dosing
implications. Int J Tuberc Lung Dis 2018; 22: 537–543.
2 Pillai G,
Fourie P B, Padayatchi N, et al. Recent bioequivalence studies on
fixed-dose combination anti-tuberculosis drug formulations
available on the global market. Int J Tuberc Lung Dis 1999;
3(Suppl 3): S309–S316.
3 Peloquin
C A, Vela´squez G E, Lecca L, et al. Pharmacokinetic evidence
from the HIRIF trial to support increased doses of rifampin
for tuberculosis. Antimicrob Agents Chemother 2017; 61(8):
e00038–17.
ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΑΡΘΡΟΥ
Μ. ΓΙΑΝΝΑΚΑΚΗ ,ΙΑΤΡΟΣ
ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΟΣ
Ε.Δ.ΒΟΓΙΑΤΖΑΚΗΣ ΣΥΝΤ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ
ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΙΑΣ
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΕΘΝΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΝΑΦΟΡΑΣ ΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΩΝ
ΓΝΝΘΑ «Η ΣΩΤΗΡΙΑ»