ΤΕΛΙΚΗ ΑΝΑΛΥΣΗ ΜΙΑΣ ΔΟΚΙΜΗΣ ΤΟΥ ΕΜΒΟΛΙΟΥ M72 / AS01E ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΛΗΨΗ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ

Dereck R. Tait, M.B., Ch.B., et al.

ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ-ΜΕΤΑΦΡΑΣΗ: Μ. ΓΙΑΝΝΑΚΑΚΗ

Τα αποτελέσματα της ανάλυσης μιας προηγούμενης δοκιμής του υποψήφιου εμβολίου M72 / AS01_E κατά του Mycobacterium tuberculosis έδειξαν ότι σε μολυσμένους ενήλικες (με λανθάνουσα ή ενεργό νόσο), το εμβόλιο παρείχε 54,0% προστασία έναντι της ενεργού νόσου της πνευμονικής φυματίωσης, χωρίς εμφανείς ανησυχίες για την ασφάλειά του. Αναφέρονται τώρα τα αποτελέσματα της τριετούς τελικής ανάλυσης της αποτελεσματικότητας, της ασφάλειας και της ανοσογονικότητάς του.

Από τον Αύγουστο του 2014 μέχρι τον Νοέμβριο του 2015, καταγράψαμε ενήλικες ηλικίας 18 έως 50 ετών με μόλυνση από M. tuberculosis (προσδιορίστηκε με θετικά αποτελέσματα σε δοκιμασία απελευθέρωσης ιντερφερόνης-γ) χωρίς στοιχεία ενεργού νόσου φυματίωσης σε κέντρα της Κένυας, της Νότιας Αφρικής και της Ζάμπια. Οι συμμετέχοντες επιλέγησαν τυχαία για να λάβουν δύο δόσεις, είτε του M72 / AS01_E είτε του εικονικού φαρμάκου με αναλογία 1: 1, χορηγούμενες με απόσταση ενός μηνός η μια από την άλλη. Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα του M72 / AS01_E για την πρόληψη της ενεργού νόσου της πνευμονικής φυματίωσης σύμφωνα με τον πρώτο ορισμό της (βακτηριολογικά επιβεβαιωμένη πνευμονική φυματίωση που δεν σχετίζεται με λοίμωξη από τον ιό της ανθρώπινης ανοσολογικής ανεπάρκειας). Οι συμμετέχοντες παρακολουθήθηκαν για 3 χρόνια μετά τη δεύτερη δόση. Οι συμμετέχοντες με κλινική υποψία φυματίωσης έδωσαν δείγματα πτυέλων για δοκιμασία αντίδρασης PCR, καλλιέργεια για ανίχνευση μυκοβακτηριδίου ή και τα δύο. Οι χυμικές και οι κυτταροδιαμεσολαβούμενες ανοσολογικές αποκρίσεις αξιολογήθηκαν μέχρι τον τριακοστό έκτο μήνα (δηλ και τα τρία χρόνια) σε μια υποομάδα του συνόλου των ασθενών που αποτελούνταν από 300 συμμετέχοντες. Η ασφάλεια αξιολογήθηκε σε όλους τους συμμετέχοντες που έλαβαν τουλάχιστον μία δόση M72 / AS01_E ή εικονικού φαρμάκου.

Συνολικά 3575 συμμετέχοντες επιλέγησαν τυχαία ως υποψήφιοι της μελέτης, εκ των οποίων 3573 έλαβαν τουλάχιστον μία δόση M72 / AS01_E ή εικονικό φάρμακο και 3330 έλαβαν και τις δύο προβλεπόμενες δόσεις είτε από το ένα είτε από το άλλο. Μεταξύ των 3289 συμμετεχόντων στην ομάδα που τελικά συμφωνούσαν με το πρωτόκολλο, 13 από τους 1626 συμμετέχοντες στην ομάδα M72 / AS01_E, σε σύγκριση με 26 από τους 1663 συμμετέχοντες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ήταν περιπτώσεις φυματίωσης που πληρούσαν τον παραπάνω ορισμό (ενεργός νόσος). Η αποτελεσματικότητα του εμβολίου στον τριακοστό έκτο μήνα ήταν 49,7% (90% διάστημα εμπιστοσύνης [CI] και 95% CI αντίστοιχα στην άλλη μελέτη). Μεταξύ των συμμετεχόντων στην ομάδα M72 / AS01_E, οι συγκεντρώσεις των ειδικών αντισωμάτων M72 και οι συχνότητες των ειδικών CD4 + Τ κυττάρων M72 αυξήθηκαν μετά την πρώτη δόση και διατηρήθηκαν σε όλη την περίοδο παρακολούθησης. Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, πιθανές ανοσοδιαμεσολαβούμενες νόσοι και θάνατοι εμφανίστηκαν με παρόμοιες συχνότητες στις δύο ομάδες.

Άρα το συμπέρασμα ήταν ότι μεταξύ των ενηλίκων που μολύνθηκαν με M. tuberculosis, ο εμβολιασμός με Μ72 / AS01_E προκάλεσε μια ανοσοαπόκριση και παρείχε προστασία κατά της εξέλιξης σε νόσο πνευμονικής φυματίωσης για τουλάχιστον 3 χρόνια.
(Χρηματοδοτείται από την GlaxoSmithKline Biologicals και την Aeras, ο αριθμός ClinicalTrials.gov, NCT01755598)

Από την Erika Edwards

Οι εποχές που εμφανίζεται η γρίπη είναι εμφανώς απρόβλεπτες, αλλά υπάρχουν ήδη ενδείξεις ότι η προσεχής περίοδος μπορεί να είναι ιδιαίτερα δύσκολη.

Η εποχή της γρίπης στο νότιο ημισφαίριο μπορεί να αποτελεί ένδειξη για το τι στέλεχος πρόκειται να έρθει στο βόρειο ημισφαίριο και η πρόσφατη εποχική περίοδος που εμφανίστηκε η γρίπη στην Αυστραλία, όπου ο χειμώνας μόλις τελείωσε, έφτασε νωρίς και με εκδίκηση. Σε αυτή, ένα ιδιαίτερα μολυσματικό στέλεχος της γρίπης, H3N2, κυριάρχησε.

Επιπλέον, ένας θάνατος από γρίπη σε παιδί έχει ήδη αναφερθεί στις ΗΠΑ. Ήταν ένα ηλικίας 4 ετών στην Καλιφόρνια που είχε υποκείμενα προβλήματα υγείας.

"Δεν πρέπει ποτέ να ξεχνάμε ότι η γρίπη ακόμα σκοτώνει", δήλωσε ο Dr. Cameron Kaiser, υπεύθυνος δημόσιας υγείας για το Riverside County στην Καλιφόρνια, σε ένα δελτίο τύπου καθώς ανακοίνωνε αυτό το μοιραίο συμβάν. "Ένας θάνατος που συνέβη τόσο νωρίς στην εποχή της γρίπης υποδηλώνει ότι αυτό το έτος μπορεί να είναι χειρότερο από τα συνηθισμένα", προειδοποίησε ο Kaiser.

Τα Κέντρα Ελέγχου και Πρόληψης Νοσημάτων εκτιμούν ότι πέρυσι υπήρχαν 37 εκατομμύρια έως 43 εκατομμύρια νόσοι από γρίπη στις ΗΠΑ και 36.400 έως 61.200 θάνατοι που σχετίζονταν με τη γρίπη.

Η περυσινή εποχή της γρίπης διήρκεσε από την 1η Οκτωβρίου 2018 έως τις 4 Μαΐου 2018.

Πότε πρέπει να γίνει το εμβόλιο της γρίπης;

Οι γιατροί λένε ότι το εμβόλιο της γρίπης πρέπει να γίνει αυτή την περίοδο, και σίγουρα πριν τα τέλη του Νοέμβρη.

"Η ανησυχία για την καθυστέρηση της πραγματοποίησης του εμβολίου είναι ότι μερικοί άνθρωποι που θα μπορούσαν να είχαν την ευκαιρία να εμβολιαστούν τώρα, μπορεί να μην έχουν αυτή την ευκαιρία αργότερα", δήλωσε ο Dr. Robert Atmar, καθηγητής Ιατρικής και ειδικός στα Λοιμώδη Νοσήματα στο Baylor College of Medicine στο Χιούστον. "Το πιο σημαντικό πράγμα για τους ανθρώπους είναι να κάνουν το εμβόλιο της γρίπης, και να το κάνουν πριν από την έναρξη της επιδημίας", είπε.

Οι περισσότεροι υγιείς άνθρωποι που κάνουν το εμβόλιο τον Σεπτέμβρη μπορούν να αναμένουν κάποια προστασία μέσα στην άνοιξη. Ωστόσο, κάποιοι ηλικιωμένοι μπορεί να θέλουν να προγραμματίσουν τον εμβολιασμό τους για κάποια στιγμή τον Οκτώβριο. «Υπάρχει μια ανησυχία ότι κάποιοι ηλικιωμένοι μπορεί να έχουν την ανοσολογική προστασία τους εξασθενημένη απλά επειδή το ανοσοποιητικό τους σύστημα είναι πιο αδύναμο, δηλαδή λιγότερο εύρωστο», δήλωσε ο Dr. William Schaffner, καθηγητής Προληπτικής Ιατρικής και Λοιμωδών Νοσημάτων στο Vanderbilt University Medical Center.

Η δραστικότητα της γρίπης ξεκινά ανοδικά συνήθως τον Οκτώβριο και τον Νοέμβριο, κορυφώνεται γύρω στο Φεβρουάριο και μπορεί να διαρκέσει ακόμη και μέχρι τους μήνες της άνοιξης. Το CDC συστήνει σε όλους όσους είναι άνω των 6 μηνών να εμβολιαστούν κατά της γρίπης, ιδιαίτερα των μελλοντικών μητέρων.

Οι έγκυες γυναίκες που νοσούν από γρίπη τείνουν να έχουν επιπλοκές παρόμοιες με αυτές των ατόμων που είναι άνω των 65 ετών. Το εμβόλιο προσφέρει προστασία τόσο για τη γυναίκα όσο και για το αγέννητο μωρό της.

Χρειάζονται περίπου δύο εβδομάδες για να δημιουργηθεί ανοσία στη γρίπη μετά τη λήψη του εμβολίου.

Αλλά ακόμα και έτσι, το εμβόλιο της γρίπης προσφέρει μόνο μερική προστασία. Πέρυσι, το εμβόλιο δεν λειτούργησε καλά: η συνολική αποτελεσματικότητά του ήταν 29%.

Οι γιατροί απέδωσαν την άνιση αυτή μάχη σε ένα απρόσμενο δεύτερο κύμα δραστικότητας της γρίπης H3N2 αργά για την εποχή της.

Γιατί πρέπει να γίνει το εμβόλιο της γρίπης ακόμα κι αν δεν έχει απόδοση;

Υπάρχουν πολλά στοιχεία ότι το εμβόλιο μπορεί να μειώσει τη σοβαρότητα της γρίπης αν κάποιος νοσήσει. Οι γιατροί υποστηρίζουν ότι οι άνθρωποι που κάνουν το εμβόλιο γενικά δεν αισθάνονται τόσο εξασθενημένοι όταν αναρρώνουν από τη γρίπη και είναι λιγότερο πιθανό να εμφανίσουν τις επιπλοκές του ιού, όπως η πνευμονία και ο θάνατος.

"Η μερική προστασία συχνά παραβλέπεται και δεν πρέπει να την ξεχνάμε", δήλωσε ο Schaffner. "Επειδή είναι οι επιπλοκές που συμβαίνουν και είναι σοβαρές."

Επιπλέον, έρευνα που δημοσιεύθηκε πέρυσι διαπίστωσε ότι ο κίνδυνος για έμφραγμα ή εγκεφαλικό επεισόδιο αυξάνεται εκείνο τον μήνα μετά από τη διάγνωση ενός ατόμου με γρίπη. Ο μηχανισμός είναι πιθανώς μια φλεγμονή και ένα στρες στο σώμα που προκαλείται από τον ιό.

"Για άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών, υπάρχουν ενδείξεις ότι ένα εμβόλιο μιας υψηλής δόσης θα παρείχε μεγαλύτερη προστασία από ένα εμβόλιο συνήθους δόσης", ανέφερε ο Atmar.

Τα εμβόλια που διατίθενται φέτος περιλαμβάνουν προστασία από αρκετά στελέχη της γρίπης, συμπεριλαμβανομένων των H1N1 και H3N2.

Erika Edwards

Η Erika Edwards είναι ο δημοσιογράφος για ειδικά θέματα υγείας και ιατρικών ειδήσεων για την NBC News and Today.

31 Μαΐου 2019: Παγκόσμια Μέρα Κατά του Καπνίσματος

Κάθε χρόνο, η 31 Μαΐου ορίζεται, από το Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ) και  άλλους συνεργαζόμενους οργανισμούς, ως Παγκόσμια Μέρα Κατά του Καπνίσματος.

Ο διαχρονικός σκοπός της καθιερωμένης πλέον αυτής μέρας είναι:1. Να τονισθούν οι κίνδυνοι για την υγεία και όχι μόνο, που σχετίζονται με την χρήση καπνού
2. Να προταθούν και να εφαρμοστούν πολιτικές ώστε να ελαττωθεί η κατανάλωση του καπνού.

Το θέμα της Παγκόσμιας Μέρας Κατά του Καπνίσματος για το 2019 είναι:

‘Κάπνισμα και Υγεία των Πνευμόνων’

Το κάπνισμα και η έκθεση στο παθητικό κάπνισμα αυξάνουν τον κίνδυνο νοσημάτων και επηρεάζουν την υγεία των πνευμόνων με πολλούς τρόπους.

●Καρκίνος των πνευμόνων: το κάπνισμα ευθύνεται για τους περισσότερους θανάτους από καρκίνο των πνευμόνων διεθνώς. Το παθητικό κάπνισμα αυξάνει στον κίνδυνο καρκίνου πνευμόνων στους μη-καπνιστές. Ο καρκίνος των πνευμόνων είναι η πρώτη αιτία θανάτου από καρκίνο στην Ευρώπη, όπου περίπου 430.000 άνθρωποι πέθαναν από καρκίνο των πνευμόνων το 2018 ενώ διαγνώσθηκαν περισσότερες από 500 000 νέες περιπτώσεις την ίδια περίοδο.  Η διακοπή του καπνίσματος ελαττώνει τον κίνδυνο.
●Χρόνια Αναπνευστικά Νοσήματα, όπως Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) και Άσθμα: το κάπνισμα είναι η κύρια αιτία της ΧΑΠ, μια νόσος που χαρακτηρίζεται από βήχα και δύσκολη-αγωνιώδη αναπνοή. Ακόμη το κάπνισμα επιδεινώνει το άσθμα, προκαλεί παροξυσμούς (βήχα, δύσπνοια, συριγμό) με αποτέλεσμα περιορισμό των καθημερινών δραστηριοτήτων και αναπηρία. Η έγκαιρη διακοπή του καπνίσματος είναι η αποτελεσματικότερη μέθοδος για την επιβράδυνση της εξέλιξης της ΧΑΠ και την βελτίωση των συμπτωμάτων του άσθματος.
● Ακόμη, τα παιδιά που εκτίθενται στο παθητικό κάπνισμα έχουν  μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης λοίμωξης αναπνευστικού καθώς και μεγαλύτερο κίνδυνο εμφάνισης ή παροξυσμού άσθματος, πνευμονίας και βρογχίτιδας. Επίσης είναι πλέον αποδεδειγμένη η σχέση του καπνίσματος με την φυματίωση και τα στοιχεία δείχνουν ότι τα χημικά συστατικά του καπνού μπορεί να αναζωπυρώσουν λανθάνουσα φυματίωση.

Η καμπάνια του ΠΟΥ για το 2019 αποσκοπεί στην αύξηση της επαγρύπνησης σε ότι αφορά τους ιδιαίτερους κινδύνους του καπνίσματος στην υγεία των πνευμόνων και στον καθοριστικό ρόλο που έχουν οι πνεύμονες στην γενικότερη υγεία και ευεξία του ανθρώπου.

Αποσκοπεί ακόμη στην αύξηση της επαγρύπνησης σε ότι αφορά στην αποτελεσματικότητα (με κέρδος την ανθρώπινη ζωή) δράσεων ελάττωσης του καπνίσματος όπως η αύξηση της τιμής των τσιγάρων, η απαγόρευση του καπνίσματος στους δημόσιους χώρους, η βοήθεια των καπνιστών στην διακοπή καπνίσματος, η ενημέρωση από ΜΜΕ.

Η πλήρης εφαρμογή όλων αυτών των μέτρων θα βελτιώσει την υγεία και την ευεξία του πληθυσμού και θα σώσει ζωές.       
  

Η Ελληνική Πνευμονολογική Εταιρεία (Ε.Π.Ε) και η Ομάδα Διακοπής Καπνίσματος και Προαγωγής της Υγείας, στο πλαίσιο των δράσεων που υλοποιούν με αφορμή το φετινό εορτασμό της Παγκόσμιας Ημέρας κατά του Καπνίσματος, διοργάνωσε ενημερωτική εκδήλωση με θέμα «Η υγεία των πνευμόνων για τη μακροζωία και την ευεξία. Τρίκαλα, η πρώτη πόλη ελεύθερη καπνού» Σκοπός της εκδήλωσης ήταν αφενός η ενημέρωση του κοινού σχετικά με τους κινδύνους για την υγεία – και όχι μόνο – που σχετίζονται με τη χρήση καπνού και η ευαισθητοποίηση όλων για την εφαρμογή πολιτικών ελάττωσης της κατανάλωσης καπνού  και αφετέρου η ανάδειξη του παραδείγματος του Δήμου Τρικκαίων στην εφαρμογή του αντικαπνιστικού νόμου, που ισχύει στη χώρα μας.

Ιατρεία Διακοπής καπνίσματος

Στην Ελλάδα καπνίζει το 37% των ενηλίκων και περισσότεροι από 15000 άνθρωποι πεθαίνουν κάθε χρόνο από νόσημα που σχετίζεται με το κάπνισμα ενώ ξοδεύονται 25-30 εκατ. ευρώ/έτος για τσιγάρα.

Η συνέχιση του καπνίσματος οφείλεται στην νικοτίνη που περιέχεται στον καπνό ενώ η πρόοδος στην κατανόηση της φαρμακολογικής φύσης του εθισμού στην νικοτίνη  έδειξε ότι πρόκειται για μια ουσία με ισχυρές εθιστικές ιδιότητες με θύματα την πλειονότητα των καπνιστών.

Η αντιμετώπιση της νόσου του καπνίσματος αρχίζει με την συνειδητοποίηση ότι δεν πρόκειται για μια κακή συνήθεια αλλά για μια κατάσταση εθισμού την οποία μπορεί να αντιμετωπίσει χωρίς εξειδικευμένη βοήθεια μόνο το 3-5% των καπνιστών.

Το 2000 άρχισαν, για πρώτη φορά στην Θεσσαλονίκη , Αθήνα και Ηράκλειο Κρήτης να λειτουργούν Ιατρεία Βοήθειας Διακοπής Καπνίσματος. Αυτή τη στιγμή, με πρωτοβουλία και δράσεις της Ελληνικής Πνευμονολογικής Εταιρείας (ΕΠΕ) λειτουργούν σχεδόν σε όλες τις πόλεις της Ελλάδας.

Η στοχευμένη ιατρική (συμβουλευτική και φαρμακευτική) υποστήριξη στα Ιατρεία Διακοπής Καπνίσματος μπορεί να αντιμετωπίσει τη χρόνια νόσο της εξάρτησης από τη νικοτίνη (εξάρτηση μεγαλύτερη από αυτή της κοκαΐνης) καθώς αυξάνει πάνω από 35-55% το ποσοστό επιτυχούς  διακοπής.»

Για την ΕΠΕ

Οι Συντονιστές της Ομάδας Διακοπής Καπνίσματος και Προαγωγής Υγείας

ΕΠΑΓΩΓΗ ΠΤΥΕΛΩΝ ΓΙΑ ΤΗ ΔΙΑΓΝΩΣΗ ΤΗΣ ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ

ΉΡΘΕ Η ΩΡΑ;

Στην ανασκόπησή του, πάνω στις κλινικές εφαρμογές των προκλητών πτυέλων, ο Dr. Brightling δηλώνει ότι "τα προκλητά πτύελα παρέχουν μια πραγματική εναλλακτική λύση σε σχέση με τη βρογχοσκόπηση και το BAL στη διάγνωση της πνευμονικής φυματίωσης". Ωστόσο, είναι η κλινική χρησιμότητα της κατά σειρά λήψης προκλητών πτυέλων ως πρωταρχική διάγνωση για την πνευμονική φυματίωση (ΤΒ) που πρέπει να τονιστεί.

ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ ΤΩΝ ΕΠΑΓΟΜΕΝΩΝ ΠΤΥΕΛΩΝ

Είναι ένα πολύπλοκο υλικό πλούσιο σε βλέννη (πρωτεΐνη) και επίσης περιέχει προϊόντα αποικοδόμησης του DNA. Το πτύελο αυτό είναι πλούσιο σε μεσολαβητές νόσου πολύ περισσότερο από το BAL. Με την αύξηση της συγκέντρωσης του φυσιολογικού ορού, δεν υπάρχει διαφορά στην κυτταρική σύνθεση των πτυέλων, αλλά παρατηρείται διαφορετική επίδραση στη συγκέντρωση του μεσολαβητή σε αυτή τη φάση του υγρού πτυέλου. Η κυτταρική σύνθεση ποικίλλει ανάλογα με τη διάρκεια της εισπνοής. Τα ουδετερόφιλα μειώνονται και τα μακροφάγα αυξάνονται καθώς αυξάνεται η διάρκεια της εισπνοής αντανακλώντας ότι το δείγμα προέρχεται από αρκετά απομακρυσμένη περιοχή με αέρα. Η επιμόλυνση των πτυέλων με σάλιο αποτελεί μείζονα ανησυχία και πρόβλημα. Μπορεί να μειωθεί με τον καθαρισμό της μύτης, ή το πλύσιμο του στόματος.

Επομένως η ποιότητα των επαγόμενων/προκλητών πτυέλων είναι καλύτερη επειδή προέρχεται από τους περιφερικούς αεραγωγούς. Επίσης τα επαγόμενα πτύελα περιέχουν υψηλότερη συγκέντρωση των συστατικών της υγρής φάσης όπως:
-  κατιονικές πρωτεΐνες ηωσινόφιλων (ECP)
-  γλυκοπρωτεΐνες των βλεννογόνων
- και αλβουμίνη
σε σύγκριση με το BAL.
Αυτά είναι παρόντα στις εκκρίσεις των αεραγωγών σε σύγκριση με τους κυψελιδικούς χώρους.

ΚΛΙΝΙΚΗ ΧΡΗΣΙΜΟΤΗΤΑ ΠΡΟΚΛΗΤΩΝ ΠΤΥΕΛΩΝ ΣΤΗ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗ

α) Πλευριτική φυματίωση: Η πλευριτική φυματίωση μπορεί να εμφανιστεί παρουσία ή απουσία πνευμονικών παρεγχυματικών βλαβών στην ακτινογραφία θώρακα. Η πλευριτική συλλογή που σχετίζεται με τη φυματίωση περιέχει σχετικά μικρό αριθμό μικροοργανισμών που καθιστούν τη διάγνωση της υπεζωκοτικής φυματίωσης δύσκολη και συχνά απαιτούν επεμβατικές διαδικασίες όπως η βρογχοσκόπηση και η υπεζωκοτική βιοψία. Τα απλά δείγματα πτυέλων δεν αξιολογούνται συχνά, επειδή πολλοί ασθενείς δεν είναι σε θέση να παραγάγουν πτύελα αυθόρμητα. Οι Conde et al στη μελέτη τους παρατήρησαν ότι η απόδοση των καλλιεργειών πτυέλων που λαμβάνονται με πρόκληση είναι υψηλή σε ασθενείς που υπάρχουν υποψίες ότι έχουν υπεζωκοτική φυματίωση, ακόμη και όταν δεν υπάρχουν ακτινολογικές ενδείξεις πνευμονικής παρεγχυματικής νόσου.

β) Πνευμονική φυματίωση: Η διάγνωση της πνευμονικής φυματίωσης σε περιπτώσεις αρνητικών επιχρισμάτων παρέμεινε βασισμένη κυρίως στον υψηλό δείκτη κλινικής υποψίας, στα ευρήματα των ακτινογραφιών και στις εξετάσεις δοκιμασίας φυματίνης. Πρόσφατα, η επαγωγή των πτυέλων έχει δείξει καλά αποτελέσματα ως πρόσθετη απόδειξη για τη διάγνωση της αρνητικής στο επίχρισμα πνευμονικής φυματίωσης. Η διαγνωστική απόδοση ενός μεμονωμένου επαγόμενου πτυέλου αλλά και η απόδοση μιας επαναλαμβανόμενης πρόκλησης προτιμάται από τη βρογχοσκόπηση για τη διάγνωση της αρνητικής στο επίχρισμα πνευμονικής φυματίωσης. Μια μελέτη από την Ινδία επίσης προτιμά τα επαγόμενα πτύελα με τη χρήση β2 αγωνιστών για την πρόκλησή τους. 

Στη διάγνωση της πνευμονικής ΤΒ, η επαγωγή των πτυέλων έχει αποδειχθεί ότι έχει καλύτερη διαγνωστική απόδοση από τα αυθόρμητα πτύελα και τις γαστρικές αναρροφήσεις. Η επαγωγή των πτυέλων όμως έπεσε σε δεύτερη μοίρα, με την εμφάνιση της βρογχοσκόπησης, η οποία έχει γίνει η πρωταρχική μέθοδος σε πολλά νοσοκομεία. Ωστόσο, αρκετές μελέτες απέδειξαν ότι η διαγνωστική απόδοση ενός μεμονωμένου επαγόμενου πτυέλου είναι τουλάχιστον ισοδύναμη με εκείνη μιας βρογχοσκόπησης για λήψη BAL, τόσο σε ό, τι αφορά το επίχρισμα όσο και τη μυκοβακτηριδιακή καλλιέργεια. Η διαγνωστική απόδοση των επαγόμενων πτυέλων αυξάνεται περαιτέρω όταν αποκτώνται πολλαπλά (τρία ή περισσότερα) δείγματα, με αναφερόμενα ποσοστά ανίχνευσης στο επίχρισμα 91 έως 98% και με καλλιέργεια 99 έως 100%, σημαντικά υψηλότερα από ό, τι μόνο με τη βρογχοσκόπηση. Τα επαγόμενα πτύελα είναι μια πολύ καλά ανεκτή διαδικασία, με εξαιρετικά χαμηλά ποσοστά ανεπιθύμητων ενεργειών (συνήθως, πονοκέφαλος και βρογχόσπασμος / βήχας). Η βρογχοσκόπηση έχει τους εγγενείς κινδύνους μιας επεμβατικής διαδικασίας που απαιτεί κατασταλτικό φάρμακο. Οι μελέτες ανάλυσης του κόστους ευνοούν επίσης την επαγωγή των πτυέλων σε σχέση με τη βρογχοσκόπηση.

Η επαγωγή των πτυέλων μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί αποτελεσματικά για τη διάγνωση άλλων λοιμώξεων, όπως η πνευμονία από Pneumocystis jiroveci, και για την αξιολόγηση άλλων πνευμονικών παθήσεων, συμπεριλαμβανομένης της κακοήθειας, των διάμεσων πνευμονικών παθήσεων και των κοκκιωματωδών ασθενειών (π.χ Σαρκοείδωση). Έτσι, η λογική της εκτέλεσης βρογχοσκόπησης για λήψη BAL λόγω της βελτιωμένης διαγνωστικής απόδοσης σε μη λοιμώδεις πνευμονικές καταστάσεις μπορεί να μην είναι πάντοτε έγκυρη. Αντί για μια "εναλλακτική" εξέταση, όπως περιγράφεται από τον Dr. Brightling, η κατά σειρά πρόκληση πτυέλων θα πρέπει να θεωρείται ως μια φθηνή και ασφαλής πρωταρχική διαγνωστική μέθοδος.

Donald C. Vinh, MD

Winnipeg, MB, Canada

Dick Menzies, MD

Montreal, QC, Canada

(ΕΠΙΜΕΛΕΙΑ: Μ. ΓΙΑΝΝΑΚΑΚΗ, Α. ΓΚΟΛΦΗ, Α. ΒΕΡΒΕΡΟΓΛΟΥ)

References

1. Pin I, Gibson PG, Kolendonicz R. Use of induced sputum cell counts to investigate airway inflammation. Thorax 1992; 47:25-9. 

2. Bickerman HA, Sproul EE, Barach AL. An aerosol method ofproducing bronchial secretions in human subject a clinical technique for the detection oflung cancer. Dis Chest 1958; 33: 347-62.  

3. Bandyopadhyay T, Gerardi DA, MeloskyML. A comparison of induced and expectorated sputum for the microbiological diagnosis of communityacquired pneumonia. Respiration 2000,67: 173-6.   

4. Larson IL, Ridzon R, Harman MM. Sputum induction versus fibreoptic bronchoscopy in the diagnosis of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163: 1279-80.  

5. Anderson C, InbaberM, Menzris RL. Comparison of sputum induction with fibreoptic bronchoscopyin the diagnosis of tuberculosis. Am JRespir Crit Care Med 1995,152: 1570-­4

Ο ΡΟΛΟΣ ΤΩΝ ΔΟΚΙΜΑΣΙΩΝ quantiferon tb gold ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΗΣΗ ΤΗΣ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΟΤΗΤΑΣ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΚΑΤΑ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ

N.Helmy^aS.Abdel latif^bM.M.Kamel^aW.Ashour^aE.El Kattan^a

Η απόκριση του ανοσοποιητικού στη φυματίωση (TB) διαδραματίζει θεμελιώδη ρόλο στην έκβαση της λοίμωξης από το Mycrobacterium tuberculosis. Είναι σαφές ότι το ανοσοποιητικό σύστημα αντιδρά αποτελεσματικά στη πλειοψηφία των λοιμώξεων. Αυτό είναι ιδιαίτερα εμφανές στην περίπτωση της φυματίωσης, όπου οι περισσότεροι άνθρωποι που έχουν μολυνθεί από τον βάκιλο της φυματίωσης δεν αναπτύσσουν την ασθένεια ποτέ στη διάρκεια της ζωής τους. Όμως, παρόλο που η ανοσία η μεσολαβούμενη από τα κύτταρα των ξενιστών είναι αρκετή ώστε να ελέγξει την εξέλιξη της νόσου, πολλές φορές αποτυγχάνει να επιτύχει απόλυτη εκρίζωση και ως εκ τούτου, δυο δισεκατομμύρια μολυσμένα άτομα υποφέρουν από την λανθάνουσα μορφή της φυματίωσης (LTBI).

Όπως και σε άλλες ενδοκυττάριες λοιμώξεις, η πρωταρχική προστατευτική απόκριση του ανοσοποιητικού είναι η κυτταροδιαμεσολαβούμενη και όχι η μεσολαβούμενη από αντισώματα ανοσία. Το M. tuberculosis βρίσκεται εντός του μακροφάγου και είναι σχετικά ανθεκτικό σε μικροβιοκτόνους μηχανισμούς που καταπολεμούν αποτελεσματικά άλλα φαγοκυτταρωμένα βακτηρίδια. Σε αυτό οφείλεται εν μέρει η ικανότητα των βακίλων της φυματίωσης να αποφεύγουν την ενεργοποίηση των μακροφάγων που συμβαίνει από την IFN-γ και IL-12. Επιπρόσθετα, οι ανεπάρκειες της IL-12 ή της IFN-γ, ή των υποδοχέων τους, καθιστούν το άτομο ακόμη πιο ευαίσθητο στις μυκοβακτηριδιακές λοιμώξεις.

Έχουν γίνει προσπάθειες να αξιοποιηθεί η απόκριση των Τ-κυττάρων για ταχεία διάγνωση της λοίμωξης από Μ. Tuberculosis, μέσω των προσδιορισμών ιντερφερόνης (ΙFΝ) -γ. Αυτές οι δοκιμασίες βασίζονται στο γεγονός ότι Τ-κύτταρα ήδη ευαισθητοποιημένα με φυματικά αντιγόνα θα παράγουν ΙFΝ-γ όταν εκτίθενται εκ νέου σε μυκοβακτηριδιακά αντιγόνα. Επομένως μια υψηλή παραγωγή IFN-γ υποτίθεται ότι συσχετίζεται με τη λοίμωξη από την ΤΒ.

Η εξέταση QuantiFERON®-TB Gold (QFT-G) είναι μια εξέταση ολικού αίματος για χρήση ως βοήθεια στη διάγνωση της λοίμωξης από M. tuberculosis, συμπεριλαμβανομένης της λανθάνουσας φυματιώδους λοίμωξης (LTBI) και της ενεργού φυματίωσης (TB). Η  εξέταση αυτή εγκρίθηκε από την FDA το 2005.

Οι πρώτες δοκιμασίες ΙFΝ έκαναν χρήση κεκαθαρμένου παραγώγου πρωτεΐνης (PPD) ως διεγερτικού αντιγόνου. Πιο πρόσφατες δοκιμασίες, χρησιμοποιούν αντιγόνα που είναι ειδικά για το Μ. tuberculosis, όπως το ESAT6 και το CFP10, πρωτεϊνικά αντιγόνα που κωδικοποιούνται από γονίδια που βρίσκονται στο γονιδίωμα του M. tuberculosis και είναι πολύ πιο ειδικά από το PPD, επειδή δεν είναι κοινά με το Mycrobacterium bovis bacillus Calmette-Guerin (BCG) ή τα περισσότερα μη φυματιώδη μυκοβακτηρίδια (NTM) με εξαίρεση τα Mycrobacterium marinum, Mycrobacterium sulzgai και Mycrobacterium kansassi . Έτσι, αυτές οι εξετάσεις παρέχουν μια εναλλακτική λύση που πλεονεκτεί έναντι της δερματικής δοκιμασίας φυματίνης με τα ψευδώς θετικά αποτελέσματα της, ειδικά σε εμβολιασμένα με BCG άτομα και σε περιοχές με υψηλή συχνότητα (δεν διακρίνει την ενεργό νόσο από τη λανθάνουσα).

Η QFT-G προσφέρει πολλά πλεονεκτήματα σε σύγκριση με την TST, συμπεριλαμβανομένης της αυξημένης ειδικότητας όσον αφορά άτομα που έχουν εμβολιαστεί με BCG και την εξάλειψη της ανάγκης για δεύτερη επίσκεψη για να διαβαστεί η TST. Αυτοί που παρέχουν έλεγχο της φυματίωσης θα πρέπει να καθορίσουν εάν η QFT-G θα αντικαταστήσει την TST ή θα χρησιμοποιηθεί για την επιβεβαίωση των θετικών αποτελεσμάτων TST. Οι εκτιμήσεις θα περιλαμβάνουν το κόστος, τη σκοπιμότητα, τους ρυθμούς μέτρησης TST και τη διαθεσιμότητα της εξέτασης. Το μέγιστο όφελος από την QFT-G είναι πιθανό να παρουσιάζεται:

1) σε άτομα που έχουν εμβολιαστεί με BCG

2) σε πληθυσμούς με ανεπαρκή ρυθμό τήρησης της ανάγνωσης του TST

3) και σε χώρους όπου η εξασφάλιση της ποιότητας και η κατάρτιση που αφορά τις δερματικές δοκιμασίες φυματίνης είναι ανεπαρκής ή ελλιπής

Η QFT-G, όπως και η TST, δεν μπορούν να διαφοροποιήσουν την ενεργό λοίμωξη της φυματίωσης από τη λανθάνουσα.

Η διάγνωση της LTBI απαιτεί να αποκλειστεί η ενεργός νόσος της φυματίωσης με κλινικοεργαστηριακή ιατρική αξιολόγηση, η οποία θα πρέπει να περιλαμβάνει:

1) τον έλεγχο συμπτωμάτων και σημείων

2) την ακτινογραφία θώρακος

3) και, όταν ενδείκνυται, την εξέταση των πτυέλων ή άλλων κλινικών δειγμάτων για την παρουσία του M. tuberculosis

Όπως και με το αρνητικό αποτέλεσμα της TST, τα αρνητικά αποτελέσματα μιας QFT-G δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μεμονωμένα για να αποκλείσουν τη λοίμωξη από M. tuberculosis σε άτομα με συμπτώματα ή σημεία που υποδηλώνουν ενεργό ή λανθάνουσα νόσο ΤΒ. Η παρουσία συμπτωμάτων ή σημείων που υποδηλώνουν νόσο ΤΒ αυξάνει την πιθανότητα ύπαρξης λοίμωξης από M. tuberculosis και οι συνθήκες αυτές μειώνουν την προγνωστική αξία ενός αρνητικού αποτελέσματος QFT-G ή TST. Η ιατρική αξιολόγηση αυτών των ατόμων θα πρέπει να περιλαμβάνει:

- ιστορικό και φυσική εξέταση

- ακτινογραφία θώρακος

- βακτηριολογικές μελέτες με επίχρισμα και καλλιέργεια

- ορολογικό έλεγχο για τον ιό της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV)

- και, όταν ενδείκνυται, άλλες δοκιμές ή μελέτες (πχ μοριακές τεχνικές κ.α.)

Οι IGRAs είναι δυναμικές δοκιμασίες και συμβαίνουν μετατροπές και αναστροφές όταν ολοκληρωθεί η σειρά των εξετάσεων. Αυτό έχει αποδειχθεί ότι συμβαίνει μέσω των επαφών των ανθρώπων καθώς και με τους εργαζόμενους στον τομέα της υγείας. Δεν υπάρχει ομοφωνία ως προς το ποιος είναι ο καλύτερος ορισμός για τη μετατροπή. Οι αναστροφές στην QFT ορίστηκαν ως IFN-γ ⩾ 0.35 από την αρχική τιμή της μέτρησης και τιμή IFN-γ < 0.35 IU/ml  κατά την περίοδο παρακολούθησης μετά τη θεραπεία.

α) Ορισμένες αναστροφές μπορεί να αντανακλούν την εκρίζωση της λοίμωξης από την ΤΒ (αυτόματη ή λόγω θεραπείας)

β) Ορισμένες αναστροφές μπορεί να οφείλονται απλώς σε βιολογικές παραλλαγές μεταξύ των θετικών στις IGRA ατόμων

γ) Και ορισμένες αναστροφές μπορεί να οφείλονται σε μεταβλητότητα στις εργαστηριακές και στις εξεταστικές μεθόδους και παραμέτρους

δ) Άλλες μελέτες πρότειναν ότι οι αποκρίσεις IGRA είναι έμφυτα παροδικές και γενικά απαιτούν συνεχή έκθεση σε αντιγόνα της φυματίωσης για τη διατήρηση υψηλών ποσοτικών επιπέδων. Υποστηρίζουν ότι οι αναστροφές μπορεί απλώς να αντικατοπτρίζουν τον κύκλο ζωής του Μ. Tuberculosis, όπου το μυκοβακτηρίδιο εισέρχεται σε αδρανή κατάσταση (λανθάνουσα) στην οποία δεν μπορεί να εκκρίνει αξιόπιστα αντιγόνα όπως το ESAT-6 και το CFP- 10, αλλά εκκρίνει άλλα αντιγόνα (τα οποία δεν χρησιμοποιούνται στις διαθέσιμες IGRAs) οπότε η εξέταση είναι αρνητική. Εναλλακτική άποψη είναι ότι, το ESAT-6 και το CFP-10 μπορεί να εκκρίνονται με διαλείπουσα συχνότητα  κατά τη διάρκεια του κύκλου ζωής του Μ. Tuberculosis, γεγονός που μπορεί εν μέρει να εξηγήσει τις διακυμάνσεις με την πάροδο του χρόνου (λανθάνουσα ή ενεργός με ποικίλο αποτέλεσμα εξέτασης). Αυτές οι υποθέσεις αξίζουν περαιτέρω μελέτη.

Η μελέτη αυτή σχεδιάστηκε για να αξιολογήσει το ρόλο των εξετάσεων Quantiferon TB gold ως μία από τις δοκιμασίες απελευθέρωσης ιντερφερόνης-γ (IGRAs) για την παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας κατά της φυματίωσης σε ασθενείς με ενεργό φυματίωση.

Τριάντα ασθενείς με ενεργό πνευμονική φυματίωση συμμετείχαν σε αυτή τη μελέτη από τον Αύγουστο του 2009 έως τον Φεβρουάριο του 2010 και η μελέτη πραγματοποιήθηκε στο νοσοκομείο OMRANYA Chest,  όπου οι ασθενείς με ενεργό φυματίωση προσέρχονταν στα εξωτερικά ιατρεία του.

Οι συμμετέχοντες αποτελούνταν από 18 άνδρες και 12 γυναίκες. Οι ηλικίες τους κυμαίνονταν μεταξύ 17 και 87 ετών (μέσος όρος ± SD = 38 ± 20,2)

Υπήρξαν ασθενείς που εξαιρέθηκαν.

Όλοι υποβλήθηκαν σε:
1-Λήψη ιστορικού που περιλάμβανε ερωτηματολόγιο
2-Κλινική εξέταση
3-Εργαστηριακές εξετάσεις
4-Ακτινογραφία θώρακος

5-Μικροβιολογικές εξετάσεις:

- Εξέταση άμεσου επιχρίσματος για οξεάντοχο με χρώση Ziehl-Neelsen:

Κατά την πρώτη επίσκεψη: κατά την εξέταση

2η επίσκεψη: 2 μήνες αργότερα

3η επίσκεψη: 6 μήνες αργότερα

- Ενοφθαλμισμό σε μέσο καλλιέργειας για απομόνωση του Mycobacterium tuberculosis (μέσο Lowenstein-Jensen)

Όλοι οι ασθενείς στην ομάδα μελέτης υποβλήθηκαν σε καλλιέργεια χρησιμοποιώντας μέσο Lowenstein-Jensen (L-J) τη στιγμή της εξέτασης.

- Η εξέταση IFN-γ ολικού αίματος, το QuantiFERON®-TB Gold

Όλοι οι ασθενείς στην ομάδα μελέτης υποβλήθηκαν σε εκτίμηση του QuantiFERON-TB Gold:

Κατά την πρώτη επίσκεψη: κατά την εξέταση

2η επίσκεψη: 2 μήνες αργότερα.

3η επίσκεψη: 6 μήνες αργότερα.

Το Quantiferon-TB Gold In-Tube (ΙΤ) είναι ένα in vitro διαγνωστικό τεστ που χρησιμοποιεί πεπτιδικό κοκτέιλ που προσομοιώνει τις πρωτεΐνες ESAT-6, CFP-10 και TB7.7 για να διεγείρει λεμφοκύτταρα σε ηπαρινισμένο ολικό αίμα. Έτσι εκκρίνεται ιντερφερόνη-γ και η ανίχνευση της με μέθοδο ELISA χρησιμοποιείται για την ταυτοποίηση in vitro αποκρίσεων στα πεπτιδικά αντιγόνα που σχετίζονται με τη λοίμωξη με M. tuberculosis (που υπάρχουν στο τοίχωμα των σωληναρίων). Η ανίχνευση και η επακόλουθη ποσοτικοποίηση της ΙFΝ-γ αποτελεί τη βάση αυτής της δοκιμής σε άτομα που έχουν μολυνθεί από μικροοργανισμούς του συμπλέγματος του M. tuberculosis.

Η μελέτη μας δείχνει ότι οι αλλαγές στις αποκρίσεις της IFN-γ με τη θεραπεία είναι εξαιρετικά σημαντικές. Τα αποτελέσματα της εξέτασης QFT- G IT συσχετίζονται με τα αποτελέσματα του μικροβιολογικού επιχρίσματος πτυέλων για οξεάντοχα, της καλλιέργειας και του κλινικού αποτελέσματος. Η προοδευτική μείωση της απόκρισης (IFN) -γ που μετράται με τη δοκιμασία QFT G IT αντικατοπτρίζει τη μείωση του μυκοβακτηριδιακού φορτίου μετά από επιτυχή αντιφυματιώδη θεραπεία.

Η παρακολούθηση της αποτελεσματικότητας της θεραπείας κατά της φυματίωσης είναι ζωτικής σημασίας για τον καλύτερο έλεγχο της εξάπλωσης της λοίμωξης από MTB. Οι IGRAs είναι νέες έμμεσες αιματολογικές εξετάσεις για λοιμώξεις από Μ. Tuberculosis και ένας πολλά υποσχόμενο δείκτης μυκοβακτηριδιακού φορτίου και δραστικότητας της νόσου.

Κατά την πρώτη επίσκεψη κάποια άτομα σε αυτή τη μελέτη έδειξαν αρνητική καλλιέργεια, γεγονός που μπορεί να οφείλεται είτε σε έντονη απολύμανση του δείγματος είτε στα MOTT (μυκοβακτηρίδια εκτός της φυματίωσης). Κλινικά, στους περισσότερους ασθενείς με ΜΟΤΤ λοιμώξεις αρχικά υπάρχει υποψία ότι έχουν M. tuberculosis και αντιμετωπίζονται ως τέτοιοι. Στη μελέτη αυτή δεν επιβεβαιώσαμε την παρουσία ΜΟΤΤ στις καλλιέργειες των ασθενών μας με θετικό επίχρισμα πτυέλων.

Κάποια άτομα έδειξαν θετικό τεστ QuantiFERON και άλλα άτομα έδειξαν αρνητικά αποτελέσματα. Εξηγήθηκε γιατί το αρνητικό αποτέλεσμα του QuantiFERON®-TB Gold IT δεν αποκλείει την πιθανότητα λοίμωξης από M. tuberculosis ή ενεργού νόσου της φυματίωσης λέγοντας ότι τα ψευδώς αρνητικά αποτελέσματα θα μπορούσαν να οφείλονται στο στάδιο της μόλυνσης (π.χ. δείγμα που ελήφθη πριν από την ανάπτυξη της κυτταρικής ανοσολογικής αντίδρασης), συν-νοσηρές καταστάσεις που επηρεάζουν τις ανοσολογικές λειτουργίες, εσφαλμένο χειρισμό των σωληναρίων συλλογής αίματος μετά την αιμοληψία, μη ορθή διεξαγωγή της δοκιμής ή άλλες ανοσολογικές μεταβλητές.

Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης μη μετατροπή θετικών επιχρισμάτων πτυέλων σε τρία άτομα στο τέλος των δύο μηνών θεραπείας. Αυτό μελετήθηκε και διαπιστώθηκε ότι σχετίζεται σημαντικά με ηλικία μεγαλύτερη ή ίση των 40 ετών και την παρουσία πολυάριθμων βακίλων (3+) στα επιχρίσματα πτυέλων πριν από τη θεραπεία. Οι ασθενείς με αυτούς τους παράγοντες στους οποίους δεν υπάρχει μετατροπή μετά από δύο μήνες θεραπείας πρέπει να λαμβάνουν πλήρως εποπτευόμενη θεραπεία σε όλη τη διάρκειά της έτσι ώστε να αποφεύγεται ειδικότερα η μη τήρηση της θεραπείας.

Επίσης ένας ασθενής παρουσίασε επίμονο θετικό αποτέλεσμα της Quantiferon παρά τη μετατροπή του πτυέλου από θετικό σε αρνητικό.

Οι μελετητές απέδωσαν τους λόγους για τους οποίους οι ανοσολογικές αποκρίσεις ακόμη και σε ειδικά αντιγόνα (ESAT-6 και CFP-10) μπορεί να μην έχουν πέσει κάτω από το προκαθορισμένο επίπεδο της θετικότητας της εξέτασης μετά από θεραπεία κατά της φυματίωσης σε έκθεση σε περιβαλλοντικά μυκοβακτηρίδια που συνήθως συναντώνται σε τροπικές περιοχές, μερικά από τις οποίες μοιράζονται τα γονίδια ESAT-6 και CFP-10. Προτάθηκε επίσης ότι μπορεί να υπάρχει παραλλαγή μεταξύ των ατόμων στη δύναμη της απόκρισης της IFN-γ που μπορεί εν μέρει να εξηγηθεί από γενετικούς πολυμορφισμούς στον ξενιστή.

Όταν αξιολογήσαμε την ευαισθησία και την ειδικότητα των ασθενών κατά τη διάρκεια της θεραπείας στη δεύτερη επίσκεψη, η ειδικότητα της QFN-G-IT ήταν 95% και η ευαισθησία ήταν 100%.

Συγκρίναμε τη σχέση μεταξύ των αποτελεσμάτων της Quantiferon και της Z-N στην τρίτη επίσκεψη, και βρέθηκε μια στατιστικά σημαντική σχέση μεταξύ Quantiferon και Z-N. Τρεις περιπτώσεις με θετική Z-N έδειξαν θετική Quantiferon. Είκοσι περιπτώσεις με αρνητική Z-N εμφάνισαν αρνητική Quantiferon. Επισημάνθηκαν δύο περιπτώσεις:

α) Ένας από αυτούς τους ασθενείς έδειξε θετικό Quantiferon με αρνητικό αποτέλεσμα AFB και θεωρήθηκε ως ψευδώς θετικό αποτέλεσμα της δοκιμασίας QuantiFERon.

β) Η άλλη περίπτωση, έδειξε θετική Z-N και αρνητική Quantiferon τονίζοντας το γεγονός ότι δεν είναι όλα τα θετικά επιχρίσματα Z-N απαραίτητα και M. tuberculosis αλλά θα μπορούσε επίσης να είναι MOTT τονίζοντας ξανά το ρόλο των καλλιεργειών για την ακριβή διάγνωση της πνευμονικής φυματίωσης και της διαφοροποίησης μιας τυπικής λοίμωξης ΤΒ από μια άτυπη φυματιώδη λοίμωξη.

Συζητήθηκε η αλλαγή με την πάροδο του χρόνου στα αποτελέσματα του Quantiferon κατά τις τρεις επισκέψεις. Υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση του αριθμού των θετικών περιπτώσεων κατά τη δεύτερη επίσκεψη όπως και κατά τη σύγκριση των αποτελεσμάτων της πρώτης επίσκεψης με την τρίτη επίσκεψη μετά από 6 μήνες (τέλος της περιόδου μελέτης) δηλαδή υπήρξε σημαντική μείωση του αριθμού των θετικών περιπτώσεων QFT-G από 24 θετικούς από τους 29 ασθενείς στην πρώτη επίσκεψη έως 4 θετικούς στους 25 ασθενείς στην τρίτη αντίστοιχα. Οι 21 στους 25 ασθενείς (84%) που έγιναν αρνητικοί στο QFT-G στο τέλος της μελέτης είχαν πλήρη κλινική και μικροβιολογική αποκατάσταση της νόσου της φυματίωσης.

Σύμφωνα με κάποιους ερευνητές οι αποκρίσεις των Τ κυττάρων γενικά, ιδιαίτερα οι ασθενώς θετικές αποκρίσεις τους, τείνουν να παρουσιάζουν διακυμάνσεις με την πάροδο του χρόνου, ακόμη και απουσία ειδικής θεραπείας. Άλλοι επίσης έδειξαν ότι μια in vitro ανοσοδιαγνωστική δοκιμασία που βασίζεται στην απόκριση στα ESAT-6 πεπτίδια μπορεί να ανιχνεύσει μια άνοδο σε ασθενείς που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία. Μία πιθανή εξήγηση είναι ότι η έκκριση ειδικών πρωτεϊνών από το Μ. Tuberculosis, όπως η ESAT-6, απαιτεί μεταβολικά δραστικούς και ζώντες βακίλους και έτσι τα Τ κύτταρα που παράγουν IFN-γ ειδική για επιλεγμένα πεπτίδια ESAT-6 είναι παρόντα σε υψηλή συχνότητα κατά τη διάρκεια την ενεργούς φάσης της αναπαραγωγής των βακτηρίων. Έχει δειχθεί ότι αυτά τα Τ κύτταρα παραμένουν προενεργοποιημένα ίη νίνο και ικανά για γρήγορη δραστική λειτουργία στη συνέχεια. Ωστόσο, μετά την λήψη αποτελεσματικής θεραπείας, το Μ. Tuberculosis σταματά να αντιγράφεται ενεργά και η συχνότητα των Τ κυττάρων που είναι ειδικά για αυτά τα πεπτίδια μειώνεται δραματικά και συνεπώς δεν ανιχνεύεται με αυτόν τον in vitro ανοσοδιαγνωστικό προσδιορισμό (θεραπευθείσα ΤΒ με αρνητικό προσδιορισμό). Ωστόσο, η απόκριση μνήμης στην πρωτεΐνη ESAT-6 παραμένει (θεραπευθείσα ΤΒ με θετικό in vitro ανοσοδιαγνωστικό προσδιορισμό) .

Έχει προταθεί από ορισμένους μελετητές ότι η σύντομη περίοδος επώασης (16-24 ώρες), που χρησιμοποιείται συνήθως στις IGRAs, ανιχνεύει αποκρίσεις ενεργοποιημένων τελεστικών Τ κυττάρων που απελευθερώνουν ταχέως IFN-γ όταν διεγείρονται in vitro με αντιγόνο. Άλλοι επίσης επιβεβαιώνουν ότι τα μακροχρόνια ζώντα Τ κύτταρα κεντρικής μνήμης που μπορεί να είναι λιγότερο πιθανό να απελευθερώσουν ΙFΝ-γ κατά τη διάρκεια της βραχείας περιόδου έκθεσης στο αντιγόνο κατά την δοκιμασία IGRA, θα μπορούσαν να ανιχνευθούν μετά από μεγαλύτερη περίοδο διέγερσης in vitro. Δεδομένου ότι η απόκριση του τελεστικού Τ κυττάρου καθοδηγείται από το φορτίο του αντιγόνου, θεωρήθηκε από κάποιους μελετητές ότι η παρουσία ενεργούς αντιγραφής μυκοβακτηριδίων (ενεργός μη υποβληθείσα σε θεραπεία TB) σχετίζεται και με την παράλληλη αύξηση του αριθμού των τελεστικών Τ κυττάρων. Στο πλαίσιο ενός χαμηλού αντιγονικού φορτίου, όπως σε ασθενείς με επιτυχή αγωγή, ο αριθμός των τελεστικών Τ κυττάρων ειδικών για το αντιγόνο Μ. Tuberculosis θα μπορούσε να πέσει κάτω από το επίπεδο θετικοποίησης (cut-off level) (θεραπευθείσα με αρνητικό προσδιορισμό).

Η μέση ευαισθησία της δοκιμασίας QFT-TB στη μελέτη μας ήταν 85,9% ενώ η μέση ειδικότητα ήταν 62,6%. Αυτά τα δεδομένα συμφωνούν με προηγούμενες μελέτες που ανέφεραν εξαιρετικό βαθμό ευαισθησίας και ειδικότητας της εξέτασης QFT-TB για διάγνωση της ενεργού ΤΒ. Άλλοι κατέληξαν στο συμπέρασμα ότι η δοκιμή QFT-TB είχε μέση ευαισθησία 86% και μέση ειδικότητα 94%. Έδειξαν ότι τα αποτελέσματα των δοκιμασιών Quantiferon που αφορούν ασθενείς με ενεργό φυματίωση, μειώθηκαν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με αντιφυματικά φάρμακα. Ο ρυθμός των θετικών αποτελεσμάτων των δοκιμασιών QFT-TB ήταν 86% κατά την έναρξη της θεραπείας, 48% έξι μήνες αργότερα και 33% 12 μήνες αργότερα. Άλλοι επίσης ανέφεραν 81% ευαισθησία μεταξύ 54 ασθενών, και άλλοι πάλι ανέφεραν 89% ευαισθησία μεταξύ 118 ασθενών.

Συμπερασματικά η ανάλυση των αποτελεσμάτων της δοκιμασίας QFT-G έδειξε ότι στην πλειονότητα των ασθενών με φυματίωση στην μελέτη αυτή υπήρξε συσχέτιση μεταξύ της έκβασης της θεραπείας και των αλλαγών της απόκρισης με IFN-γ σε ειδικά αντιγόνα του Μ. tuberculosis. Πράγματι, για όλους τους ασθενείς που είχαν πλήρη λύση της κλινικής νόσου και των οποίων τα μικροβιολογικά αποτελέσματα ήταν αρνητικά για το M. tuberculosis μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας των 6 μηνών, παρατηρήθηκε προοδευτική μείωση της απελευθέρωσης ΙFΝ-γ και το θετικό αποτέλεσμα της αρχικής μέτρησης της QFT-G έγινε αρνητικό.

References

[1]

Palomino Juan Carlos, Sylvia Cardoso Leão, Viviana Ritac, Tuberculosis 2007 from basic science to patient care: 26–r27: 31: 32–34: 35: 95:102:104:157:159:164:169:488–489:505–507: 593–595 (2007).

Google Scholar

[2]

H.L. Collins, S.H.E. KaufmannAcquired immunity against bacteria

S.H.E. Kaufmann, A. Sher, R. Ahmed (Eds.), Immunology of Infectous Diseases, ASM Press, Washington DC (2002), pp. 207-221 Chapter 15

CrossRefGoogle Scholar

[3]

E. Jouanguy, R. Doffinger, S. Dupuis, A. Pallier, F. Altare, J.L. CasanovaIL-12 and IFNgamma in host defense against mycobacteria and salmonella in mice and men Curr. Opin. Immunol., 11 (1999), pp. 346-351

ArticleDownload PDFView Record in ScopusGoogle Scholar

 

Η ΠΟΛΥΠΛΟΚΟΤΗΤΑ ΤΗΣ ΣΧΕΣΗΣ ΤΗΡΗΣΗΣ-ΑΠΟΚΡΙΣΗΣ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΙΑ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ: ΓΙΑΤΙ ΕΙΜΑΣΤΕ ΑΚΟΜΑ ΣΤΟ ΣΚΟΤΑΔΙ ΚΑΙ ΠΩΣ ΜΠΟΡΟΥΜΕ ΝΑ ΒΓΟΥΜΕ ΑΠΟ ΑΥΤΟ;

Jossy van den Boogaard, Martin J. Boeree, Gibson S. Kibiki and Rob E. Aarnoutse

Η φυματίωση (TB) αποτελεί σημαντική αιτία νοσηρότητας και θνησιμότητας παγκοσμίως. Περισσότεροι από 9 εκατομμύρια άνθρωποι διαγιγνώσκονται με ενεργό φυματίωση κάθε χρόνο και 1,6 εκατομμύρια άνθρωποι πεθαίνουν από την νόσο (ΠΟΥ 2010). Το συνιστώμενο θεραπευτικό σχήμα για νεοδιαγνωσθείσα, ευαίσθητη στα φάρμακα φυματίωση αποτελείται από:

- μια εντατική φάση με ισονιαζίδη, ριφαμπικίνη, πυραζιναμίδη και προαιρετικά αιθαμβουτόλη για δύο μήνες

- ακολουθούμενη από μια φάση συνέχισης 4 μηνών με ισονιαζίδη και ριφαμπικίνη που χορηγούνται ημερησίως ή περιοδικά (WHO 2003)

Το σχήμα μπορεί να επιτύχει ποσοστά θεραπευτικής επιτυχίας > 95% σε ασθενείς με πνευμονική φυματίωση και θετική μικροσκόπηση επιχρίσματος που υποβάλλονται σε θεραπεία υπό βέλτιστες συνθήκες. Ωστόσο, τα πραγματικά ποσοστά επιτυχίας της θεραπείας είναι 86% κατά μέσο όρο και κάτω από 80% στο ένα τέταρτο από τις 22 χώρες με το υψηλότερο "βάρος" της φυματίωσης (ΠΟΥ 2010).

Τα δυσμενή αποτελέσματα της θεραπείας οφείλονται σε μεγάλο βαθμό στη μη τήρηση της θεραπείας, καθώς έτσι αυξάνεται και ο κίνδυνος αποτυχίας της θεραπείας, της υποτροπής και της ανθεκτικής σε φάρμακα φυματίωσης. Ειδικότερα, η εμφάνιση πολυανθεκτικής και εκτεταμένα ανθεκτικής στα φάρμακα φυματίωσης είναι μια τεράστια απειλή για την παγκόσμια υγεία, η οποία σχετίζεται με τη μη τήρηση της θεραπείας.

Αν και το πρόβλημα της μη τήρησης της θεραπείας της φυματίωσης αναγνωρίζεται ευρέως, λίγα είναι γνωστά για το πώς ακριβώς τα διαφορετικά επίπεδα οι τύποι της επηρεάζουν την έκβαση της θεραπείας. Το γεγονός ότι είναι δυνατή η διαλείπουσα χορήγηση της δοσολογίας στη θεραπεία της φυματίωσης (WHO 2003) υποδεικνύει ότι είναι αποδεκτός ένας ορισμένος βαθμός ευελιξίας στα δοσολογικά σχήματα. Επιπλέον, παρόλο που ο πρόωρος τερματισμός της θεραπείας αυξάνει τον κίνδυνο αποτυχίας της θεραπείας και υποτροπής, η ακριβής σχέση μεταξύ αυτής της αύξησης του κινδύνου και της διάρκειας της θεραπείας μέχρι τη διακοπή είναι άγνωστη. Οι κατευθυντήριες οδηγίες για τη διαχείριση των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία της φυματίωσης βασίζονται στις γνώμες των ειδικών, αλλά στερούνται σαφών επιστημονικών αποδείξεων.

Οι περισσότερες οδηγίες διαφοροποιούνται μεταξύ της διακοπής της θεραπείας στην εντατική φάση έναντι της διακοπής στη φάση συνέχισης της θεραπείας, λαμβάνοντας παράλληλα υπόψη τη χρονική διάρκεια των διακοπών, την σοβαρότητα της νόσου (σπηλαιώδη έναντι μη σπηλαιώδους νόσου) και τα αποτελέσματα του επιχρίσματος πτυέλων μετά από 2 μήνες θεραπείας (ATS / CDC / IDSA 2003).

Η συνήθης ορθότερη σύσταση είναι να παρατείνεται η διάρκεια της θεραπείας, αλλά συγκεκριμένα στοιχεία σχετικά με το χρονικό διάστημα που θα πρέπει αυτή να παραταθεί είναι σπάνια έως συνήθως μη υπαρκτά. Χωρίς σαφή κατανόηση της σχέσης μεταξύ των διαφορετικών επιπέδων και τύπων που αφορούν τη μη τήρηση και του θεραπευτικού αποτελέσματος, είναι αδύνατο να παρέχονται ξεκάθαρες συμβουλές σε κλινικούς ιατρούς και ασθενείς.

Εδώ θα εξηγήσουμε γιατί είμαστε ακόμα στο σκοτάδι όσον αφορά την πρόβλεψη του πώς τα διάφορα είδη μη τήρησης της θεραπείας της φυματίωσης επηρεάζουν την έκβαση του θεραπευτικού αποτελέσματος. Θα τονισθούν οι δυσκολίες καθορισμού και μέτρησης της επιτυχίας της θεραπείας και τήρησης της θεραπείας και θα εξετάσουμε με συντομία τους ενδιάμεσους παράγοντες που διαμορφώνουν την πορεία από την τήρηση της θεραπείας μέχρι το αποτέλεσμά της. Τέλος, θα συνοψίσουμε τις στρατηγικές και τις ερευνητικές προσεγγίσεις που απαιτούνται για τον εντοπισμό της σχέσης τήρησης-απόκρισης στη θεραπεία της φυματίωσης.

ΠΩΣ ΟΡΙΖΕΤΑΙ ΚΑΙ ΜΕΤΡΑΤΑΙ Η ΜΗ ΤΗΡΗΣΗ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ

Η τήρηση της θεραπείας ορίζεται γενικά ως η έκταση με την οποία ο ασθενής ακολουθεί το συνταγογραφούμενο θεραπευτικό σχήμα.

Η μη τήρηση μπορεί να είναι:
(i) να μην λαμβάνει ο ασθενής κανένα φάρμακο
(ii) η πρόωρη διακοπή της θεραπείας
ή (iii) η απόκλιση από τη συνταγογραφούμενη θεραπεία με άλλο τρόπο, συμπεριλαμβανομένων των βραχυχρόνιων διακοπών της αγωγής και της υπερβολικά υψηλής ή χαμηλής δόσης

Η τελευταία αυτή κατηγορία είναι στην πραγματικότητα μια δεξαμενή οποιουδήποτε τύπου μη τήρησης μιας θεραπείας πριν από τον τερματισμό της. Η διαφοροποίηση μεταξύ κατηγοριών και τύπων μη τήρησης μιας θεραπείας, η οποία σπάνια γίνεται ρητά στην υπάρχουσα βιβλιογραφία σχετικά με τη φυματίωση, είναι σημαντική για δύο λόγους:

α) Πρώτον, ο αντίκτυπος της μη τήρησης στο αποτέλεσμα της θεραπείας εξαρτάται από το είδος της και τη χρονική στιγμή (δηλ. σε ποια φάση της θεραπείας) της μη τήρησης.

β) Δεύτερον, τα διαφορετικά είδη οργανισμών των ασθενών θεωρείται ότι επηρεάζονται από διαφορετικούς τύπους μη τήρησης της θεραπείας και έτσι οι θεραπευτικές παρεμβάσεις που συστήνουν μια συγκεκριμένη τήρηση της θεραπείας μπορεί να μην έχουν το ίδιο αποτέλεσμα σε όλους τους τύπους ασθενών που δεν τήρησαν τη θεραπεία τους.

Τα προγράμματα ελέγχου της φυματίωσης επικεντρώνονται κυρίως σε αυτούς που για κάποιο λόγο δεν τήρησαν τη θεραπεία τους, δηλαδή σε ασθενείς που διέκοψαν τη θεραπεία για τουλάχιστον δύο συνεχείς μήνες (ΠΟΥ 2002). Αν και τα ποσοστά αθέτησης είναι σχετικά εύκολο να μετρηθούν, δεν μας πληροφορούν και για άλλους τύπους μη τήρησης. Ένας ακριβέστερος αλλά λιγότερο εύκολα μετρήσιμος δείκτης είναι ο ρυθμός τήρησης, που είναι η αναλογία των συνταγογραφούμενων δόσεων που λαμβάνονται από έναν ασθενή σε μια καθορισμένη περίοδο. Το κύριο πρόβλημα όσον αφορά τον ρυθμό τήρησης είναι η απουσία ενός gold standard για τη μέτρηση της τήρησης μιας θεραπείας. Η υπερεκτίμηση ή η υποεκτίμηση της τήρησης είναι συνήθης όταν χρησιμοποιείται ένας μόνο τρόπος μέτρησης και συνεπώς συνιστάται ένας συνδυασμός άμεσων και έμμεσων τρόπων μέτρησης, αν και σπάνια εφαρμόζεται.

Τα άμεσα μέτρα περιλαμβάνουν εκείνα που ανιχνεύουν την παρουσία φαρμάκων στο πλάσμα ή τα ούρα. Οι δοκιμασίες ούρων για την ισονιαζίδη χρησιμοποιούνται όλο και περισσότερο στα νοσοκομεία καθώς είναι εύκολες στη χρήση, ιδιαίτερα ευαίσθητες και ειδικές. Ωστόσο, οι άμεσοι τρόποι μέτρησης της τήρησης δεν ανιχνεύουν πάντα όλους τους τύπους μη τήρησης, καθώς πραγματοποιούνται μόνο για τις περιόδους σύντομων φαρμακευτικών αγωγών.

Τα έμμεσα μέτρα, όπως η εκτίμηση από τυποποιημένα ερωτηματολόγια και μετρήσεις των χαπιών, καλύπτουν μεγαλύτερες περιόδους, αλλά υποδηλώνουν και όχι αποδεικνύουν ότι οι ασθενείς έλαβαν πραγματικά το φάρμακο.

ΠΩΣ ΟΡΙΖΕΤΑΙ ΚΑΙ ΜΕΤΡΑΤΑΙ Η ΕΠΙΤΥΧΙΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ

Εκτός από τον ορισμό του σημείου που αρχίζει η σχέση τήρησης-απόκρισης στη θεραπεία, πρέπει να συμφωνηθεί και σε ποιο μετρήσιμο τελικό σημείο αυτή στοχεύει. Το πιο προφανές τελικό σημείο είναι το αποτέλεσμα της θεραπείας κατά τη λήξη της. Η ταξινόμηση των αποτελεσμάτων της θεραπείας και της χρονικής της διάρκειας που αυτή χρησιμοποιείται στα προγράμματα ελέγχου της φυματίωσης έχει περιορισμένη αξία από την άποψη αυτή, διότι ενσωματώνει τόσο τα αποτελέσματα που αφορούν την ασθένεια όσο και τη θεραπεία.

Η ταξινόμηση διαφοροποιείται:
- μεταξύ «θεραπείας», «αποτυχίας» και «θανάτου» ως αποτελεσμάτων της νόσου
- και μεταξύ «θεραπείας που ολοκληρώθηκε», «μη τήρησης της θεραπείας» και «παραίτηση από τη θεραπεία» ως θεραπευτικών αποτελεσμάτων (WHO 2002).

Η διαφοροποίηση μεταξύ των αποτελεσμάτων της θεραπείας της νόσου και της αποτυχίας της θεραπείας βασίζεται στη μικροσκόπηση επιχρισμάτων μετά από 5 και 6 μήνες θεραπείας ασθενών που διαγνώστηκαν με πνευμονική φυματίωση θετικού επιχρίσματος πτυέλων (WHO 2002). Το πρόβλημα είναι ότι η μικροσκόπηση επιχρίσματος έχει περιορισμένη ευαισθησία και ειδικότητα και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί στην παρακολούθηση των ασθενών με φυματίωση και αρνητικό επίχρισμα, οι οποίοι αποτελούν πάνω από το ήμισυ των ενεργών περιπτώσεων φυματίωσης παγκοσμίως (WHO 2010). Από την άλλη πλευρά, τα αποτελέσματα της θεραπείας αντικατοπτρίζουν τη συμπεριφορά του ασθενούς στο θεραπευτικό σχήμα και όχι τη βιολογική απόκριση στη θεραπεία. (Η βιοϊατρική περιλαμβάνει τη μελέτη ( παθο -) φυσιολογικών διεργασιών με μεθόδους από τη βιολογία και τη φυσιολογία . Αυτές οι διεργασίες μελετώνται με τον ιδιαίτερο στόχο της χάραξης νέων στρατηγικών διάγνωσης και θεραπείας)

Το αποτέλεσμα μιας θεραπείας που ολοκληρώθηκε χρησιμοποιείται ως μέτρο επιτυχίας της θεραπείας σε ασθενείς που ολοκλήρωσαν τη θεραπεία τους και στους οποίους δεν μπορούσαν να ληφθούν επιχρίσματα πτυέλων, αλλά σαφώς δεν αποτελεί άμεσο δείκτη βιολογικής απάντησης στη θεραπεία, τι ακριβώς δηλαδή συμβαίνει μέσα στο σώμα.

Η επίκτητη αντοχή στα φάρμακα είναι επίσης δείκτης της μη τήρησης και θα μπορούσε να χρησιμεύσει ως τελικό σημείο στη σχέση τήρησης-απόκρισης. Η διάγνωση της επίκτητης αντοχής στα φάρμακα περιλαμβάνει τη συνήθη δοκιμασία ευαισθησίας στα φάρμακα πριν από τη θεραπεία (για επιβεβαίωση ότι δεν υπάρχει εγγενής αντοχή στα φάρμακα) και την επανάληψη κατά τη διάρκεια της πορείας της θεραπείας. Απαιτεί να υπάρχουν εγκαταστάσεις δοκιμών καλλιέργειας και ευαισθησίας στα φάρμακα που λείπουν σε πολλές περιοχές με περιορισμένους πόρους (WHO 2003).

Το ποσοστό υποτροπής είναι ένας άλλος σημαντικός δείκτης επιτυχίας της θεραπείας. Η υποτροπή ορίζεται ως η επανεμφάνιση/αναζωπύρωση της ενεργού φυματίωσης μετά από επιτυχή αγωγή (WHO 2002). Σε κλινικές μελέτες, οι περίοδοι παρακολούθησης για 1-2 χρόνια μετά την ολοκλήρωση της θεραπείας πραγματοποιούνται συνήθως για τον προσδιορισμό του ποσοστού υποτροπής. Ωστόσο, η μακροχρόνια παρακολούθηση μεμονωμένων ασθενών για τη συσχέτιση των ποσοστών υποτροπής με τον βαθμό τήρησης κατά την αρχική πορεία θεραπείας (εντατική φάση) αναδρομικά, είναι δύσκολο να επιτευχθεί στην κοινότητα. Επιπλέον, σε έλλειψη μοριακών τεχνικών, είναι δύσκολο να γίνει διάκριση μεταξύ αληθούς υποτροπής και νέας λοίμωξης (διάκριση στελεχών).

ΟΙ ΕΝΔΙΑΜΕΣΕΣ ΚΑΤΑΣΤΑΣΕΙΣ ΠΟΥ ΣΧΕΤΙΖΟΝΤΑΙ ΜΕ ΤΗΝ ΤΗΡΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΠΙΤΥΧΙΑ ΤΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΤΗΣ ΦΥΜΑΤΙΩΣΗΣ

Ιδανικά, θα μπορούσε κανείς να χρησιμοποιήσει την επιτυχία της θεραπείας ως δείκτη της τήρησης του ασθενούς στη θεραπεία. Ωστόσο, εκτός από το γεγονός ότι δεν υπάρχει σαφής, εύκολα μετρήσιμος δείκτης επιτυχίας της θεραπείας, η πορεία από την τήρηση μέχρι την απόκριση στη θεραπεία διαμορφώνεται από τέσσερις παράγοντες που είναι μερικώς μόνο κατανοητοί:
- παθογόνοι
- ανοσολογικοί
- φαρμακοκινητικοί
- και φαρμακοδυναμικοί παράγοντες

Πρώτα απ 'όλα, πολλά από τα χαρακτηριστικά του Mycobacterium tuberculosis (MTB) δεν είναι ακόμη ξεκάθαρα. Το ΜΤΒ είναι ένα παθογόνο που πολλαπλασιάζει αργά με την ικανότητα προσαρμογής σε διάφορα φυσικά περιβάλλοντα. Μπορεί να επιζήσει σε στερεά, τυρώδη υλικά και στο όξινο εσωτερικό περιβάλλον των μακροφάγων και των μονοκυττάρων για χρόνια, ενώ πολλαπλασιάζεται μόνο σποραδικά. Θεωρείται ότι αυτή η κατάσταση «αδράνειας» είναι υπεύθυνη για την υποτροπή της φυματίωσης.

Δεύτερον, η πολύπλοκη, πολυκυττάρια ανοσοαπόκριση του ξενιστή στο ΜΤΒ συμβάλλει στην αποτελεσματική αναχαίτιση της ενεργού φυματίωσης και ως εκ τούτου η κατάσταση του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή καθορίζει το αποτέλεσμα της θεραπείας της φυματίωσης.

Τρίτον, η μεταβλητότητα μεταξύ των ασθενών στις συγκεντρώσεις των φαρμάκων της φυματίωσης στο πλάσμα είναι συχνή και δεν αποδίδεται πάντοτε στη μη τήρηση της θεραπείας από τον ασθενή. Η ποικιλομορφία στη φαρμακοκινητική (δηλ. η σχέση μεταξύ της χορηγούμενης δόσης φαρμάκου και των διαδοχικών συγκεντρώσεων του φαρμάκου στο πλάσμα) παίζει επίσης ρόλο.

Τέταρτον, οι μηχανισμοί με τους οποίους οι συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα τελικά οδηγούν στην εκρίζωση του ενεργού πολλαπλασιασμού και των επίμονων βακίλων (φαρμακοδυναμική) δεν είναι πλήρως κατανοητοί. Πρόσφατες in vitro και σε ζώα μελέτες έδειξαν ότι η βακτηριοκτόνος δράση των φαρμάκων πρώτης γραμμής κατά της φυματίωσης καθορίζεται κυρίως από:
- την σχέση του φαρμάκου και ενός παράγοντα μεταξύ της έκθεσης στα διάφορα φάρμακα που εκφράζεται ως η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος-χρόνου (AUC)
- και την ευαισθησία των μυκοβακτηριδίων μετρούμενη με την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (MIC).

Αυτό σημαίνει ότι η μεγιστοποίηση της έκθεσης (μέσω της αύξησης της δόσης και κατά συνέπεια της αύξησης των μέγιστων συγκεντρώσεών της στο πλάσμα και / ή της αύξησης της συχνότητας δόσης) (αντί της διατήρησης των συγκεντρώσεων των χορηγούμενων δόσεων στο πλάσμα πάνω από ένα ελάχιστο επίπεδο καθ 'όλη τη διάρκεια του χρονικού διαστήματος της δόσης) είναι η βασική απαίτηση για την αποτελεσματική θεραπεία της φυματίωσης. Είναι μία από τις εξηγήσεις για τη δυνατότητα διαλείπουσας δοσολογίας στη χορήγηση των φαρμάκων για τη θεραπεία της φυματίωσης.

Τέλος, οι μηχανισμοί με τους οποίους οι μη επαρκείς συγκεντρώσεις φαρμάκων οδηγούν σε μυκοβακτηριακή αντοχή δεν έχουν ακόμη αποκαλυφθεί πλήρως. Σύμφωνα με μια θεωρία, ο κίνδυνος μυκοβακτηριακής αντοχής σχετίζεται με: 

1) την αναλογία μεταξύ της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα (Cmax) και της MIC για τη ριφαμπικίνη

2) την αναλογία μεταξύ της έκθεσης AUC και της MIC για την ισονιαζίδη

3) και τον χρόνο κατά τον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου είναι πάνω από την MIC για την πυραζιναμίδη και την αιθαμβουτόλη

Σύμφωνα με μια άλλη θεωρία ο κίνδυνος ενίσχυσης των ανθεκτικών μεταλλαγμένων στελεχών:

1) αυξάνεται με το χρόνο στον οποίο η συγκέντρωση του φαρμάκου βρίσκεται στο παράθυρο επιλογής του μεταλλαγμένου στελέχους (MSW) το οποίο καλύπτει το εύρος συγκεντρώσεων μεταξύ της ελάχιστης συγκέντρωσης που αναστέλλει το 99% (MIC99) και της συγκέντρωσης που εμποδίζει την ενίσχυση του μεταλλαγμένου υποπληθυσμού που είναι λιγότερο ευαίσθητος στα φάρμακα (συγκέντρωση πρόληψης μετάλλαξης, MPC).

Ο ΔΡΟΜΟΣ ΠΟΥ ΕΚΤΕΙΝΕΤΑΙ ΜΠΡΟΣΤΑ ΜΑΣ

Είναι σαφές ότι βρισκόμαστε ακόμα στο σκοτάδι όσον αφορά την πρόβλεψη της επίδρασης των διαφορετικών επιπέδων και τύπων μη τήρησης της θεραπείας της φυματίωσης στα αποτελέσματα της θεραπείας της:

1) δεν έχουμε ομοφωνία ως προς τον τρόπο με τον οποίο ορίζουμε και μετράμε την έλλειψη τήρησης

2) δεν έχουμε καθόλου εύκολα προσιτούς δείκτες επιτυχίας της θεραπείας

3) και η σχέση μεταξύ τήρησης και αποτελέσματος της θεραπείας επηρεάζεται από έναν αριθμό παθογόνων, ανοσολογικών και φαρμακολογικών παραγόντων που είναι μερικώς μόνο κατανοητοί.

Για να αποφευχθεί η σύγχυση στους ασθενείς και τους κλινικούς γιατρούς, η καλύτερη συμβουλή είναι να εξασφαλίζεται 100% τήρηση της θεραπείας. Για το σκοπό αυτό, η Παγκόσμια Οργάνωση Υγείας (ΠΟΥ) εισήγαγε τη στρατηγική άμεσης παρακολούθησης της θεραπείας (DOT) στις αρχές της δεκαετίας του 1990 (ΠΟΥ 2002). Ωστόσο, εκτός από το γεγονός ότι η παροχή της DOT δεν είναι εφικτή σε όλα τα περιβάλλοντα λόγω του μεγάλου φόρτου εργασίας και των προβλημάτων που δημιουργεί σε πολλούς ασθενείς, επίσης δεν εγγυάται τη βέλτιστη τήρηση της θεραπείας από όλους τους ασθενείς.

Η εναλλακτική μείζονα στρατηγική που θα μπορούσε να βοηθήσει στην εξασφάλιση 100% τήρηση είναι η συντόμευση της διάρκειας της θεραπείας. Πολλές νέες ενώσεις που έχουν τη δυνατότητα να συντομεύσουν τη θεραπεία της φυματίωσης βρίσκονται σε προκλινικό στάδιο ανάπτυξης. Ωστόσο, οι προκλήσεις της ανάπτυξης αποτελεσματικών θεραπευτικών σχημάτων θεραπείας της TB μικρότερης διάρκειας είναι πολλαπλές και πιθανότατα θα χρειαστεί ακόμα χρόνος πριν από τη διάθεση νέων θεραπευτικών σχημάτων σε ασθενείς παγκοσμίως. Εν τω μεταξύ, η επέκταση ερευνητικών δραστηριοτήτων που συμβάλλουν σε μια πιο λεπτομερή κατανόηση της σχέσης τήρησης-απόκρισης στη θεραπεία της φυματίωσης θα αποδειχθεί ικανοποιητική γιατί θα παρέχει καθοδήγηση στη διαχείριση των ασθενών που δεν τηρούν τη θεραπεία τους και θα συμβάλει στην ανάπτυξη παρεμβάσεων που θα προάγουν την τήρηση. Επιπλέον, θα συμβάλει στην κατανόηση των παθογόνων, ανοσολογικών και φαρμακολογικών παραγόντων που επηρεάζουν το αποτέλεσμα της θεραπείας. Έτσι θα βοηθηθεί η ανάπτυξη νέων, αποτελεσματικών θεραπευτικών αγωγών.

Δύο προσεγγίσεις θα μπορούσαν να ληφθούν υπόψη για τη χαρτογράφηση της σχέσης μεταξύ τήρησης και έκβασης της θεραπείας:
- μελέτες παρατήρησης σε ασθενείς με ΤΒ
- και πειραματικές μελέτες σε in vitro και ζωικά μοντέλα

Εκτός από τα μέτρα για την αξιολόγηση της τήρησης, θα πρέπει να αναπτυχθούν εύκολα και πρώιμα προσπελάσιμοι δείκτες αποτελεσμάτων. Επιπρόσθετοι δείκτες για την έκβαση της θεραπείας όπως:
- διαδοχικές μετρήσεις των αριθμών των αποικιών των πτυέλων
- οι βακτηριοκτόνοι προσδιορισμοί των φαρμάκων σε πλήρες αίμα
- ο χρόνος για την θετικοποίηση της καλλιέργειας σε υγρά μέσα
- και οι ανοσολογικοί και μοριακοί δείκτες
θα πρέπει να αξιολογούνται για την ευαισθησία και την ειδικότητά τους στην κλινική πρακτική και στις συνεχιζόμενες μελέτες για νέα θεραπευτικά σχήματα TB. Η χρήση τέτοιων τεχνολογιών απαιτεί την αναβάθμιση της εργαστηριακής ικανότητας στις εγκαταστάσεις νοσοκομειακών χώρων με περιορισμένους πόρους, στις οποίες ζουν οι περισσότεροι ασθενείς με φυματίωση. Οι εγκαταστάσεις διεξαγωγής καλλιέργειας και ευαισθησίας στα φάρμακα πρέπει να είναι ευρύτερα διαθέσιμες ώστε να είναι σε θέση να ανιχνεύσουν την επίκτητη αντοχή στα φάρμακα, έναν σημαντικό δείκτη μη τήρησης της θεραπεία της φυματίωσης.

Συμπερασματικά, απαιτείται μια ΟΛΟΚΛΗΡΩΜΕΝΗ ΠΡΟΣΕΓΓΙΣΗ «ΠΑΓΚΟΥ ΚΑΙ ΚΛΙΝΗΣ»:
1) για τον προσδιορισμό της σχέσης μεταξύ τήρησης της θεραπείας της φυματίωσης και επιτυχίας της θεραπείας
2) όπως και για την πρόβλεψη του τρόπου με τον οποίο οι διάφοροι τύποι μη τήρησης επηρεάζουν το αποτέλεσμα της θεραπείας.

Η λεπτομερής κατανόηση της σχέσης τήρησης-απόκρισης στη θεραπεία της φυματίωσης θα μας παρέχει βασικές γνώσεις που βοηθούν στην παρακολούθηση και την παροχή συμβουλών στους ασθενείς με στόχο την ανάπτυξη παρεμβάσεων που προωθούν την τήρηση.

References

American Thoracic Society (ATS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC) & Infectious Diseases Society of America (2003) Treatment of tuberculosis. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 167, 603–662.

Chen YC, Chang HC, Chen CJ et al. (2010) Blood absolute T cell  counts may predict 2-month treatment response in patients with pulmonary tuberculosis. Disease Markers 28, 343–352.

Cook GM, Berney M, Gebhard S et al. (2009) Physiology of mycobacteria. Advances in Microbial Physiology 55, 81–89.

De Steenwinkel JE, De Knegt GJ, Ten Kate MT et al. (2009) Immunological parameters to define infection progression and therapy response in a well-defined tuberculosis model in mice. International Journal of Immunopathology and Pharmacology 22, 723–734.