Venous and arterial thrombosis: a continuous
spectrum of the same disease?
European Heart Journal, Volume 26, Issue 1, 1 January 2005, Pages 3–
Εδώ
και πάνω από 150 χρόνια, ο Virchow είχε διατυπώσει αρχικά ότι μια τριάδα συνθηκών προδιαθέτει στο
σχηματισμό θρόμβων. Αυτοί οι τρεις παράγοντες είναι:
1)
οι ανωμαλίες στο τοίχωμα του αγγείου
2)
η ροή του αίματος
3)
και η πηκτικότητα του αίματος
Οι
πρώτοι δύο παράγοντες της τριάδας του Virchow βασίστηκαν στις σχολαστικές
παρατηρήσεις του σε υλικό νεκροψίας. Το τρίτο αντικατοπτρίζει την αξιοσημείωτη
διορατικότητα του Virchow που σήμερα, 150 χρόνια αργότερα, τεκμηριώνεται σε
μοριακό επίπεδο. Ενώ ο Virchow αναφερόταν στην φλεβική θρόμβωση, οι ίδιες
μέθοδοι έχουν εφαρμοστεί και στην αρτηριακή θρόμβωση. Μια σύγχρονη άποψη της
τριάδας του Virchow θα πρέπει να εξετάσει:
1)
την φλεγμονή, την ενδοθηλιακή δυσλειτουργία και την αθηροσκλήρωση (δηλαδή ανώμαλο αγγειακό τοίχωμα)
2)
ανωμαλίες στην ροή του αίματος όπως και στροβιλισμό σε διακλαδώσεις και
στενωμένες περιοχές (δηλαδή ανώμαλη ροή
αίματος)
3)
και τέλος ανωμαλίες στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, στην πήξη, στην ινωδόλυση
4)
και μεταβολικοί ή ορμονικοί παράγοντες (δηλ. μη φυσιολογικά συστατικά του αίματος)
Στην
σύγχρονη τριάδα του Virchow, Η
ΕΝΔΟΘΗΛΙΑΚΗ ΔΥΣΛΕΙΤΟΥΡΓΙΑ εμφανίζεται ως το πιο σημαντικό συστατικό. Το
αγγειακό ενδοθήλιο επηρεάζει όχι μόνο τα αλληλεπιδρώντα συστατικά της
αιμόστασης, αλλά και τα φυσικά επακόλουθα της ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας
δηλαδή την φλεγμονή και την αποκατάσταση ιστών. Δύο κύριοι τρόποι ενδοθηλιακής
συμπεριφοράς μπορούν να ξεχωρίσουν, οι οποίοι ορίζονται καλύτερα ως αντι-και
προ-θρομβωτική κατάσταση. Η αγγειακή ενδοθηλιακή κυτταρική επιφάνεια είναι
πιθανώς η κύρια θέση ελέγχου αυτών των πηκτικών και αντιπηκτικών
αλληλεπιδράσεων. Υπό φυσιολογικές συνθήκες, το ενδοθήλιο:
-
μεσολαβεί στην αγγειακή αγγειοδιαστολή
-
αποτρέπει την προσκόλληση και ενεργοποίηση αιμοπεταλίων
-
αποκλείει τον σχηματισμό θρομβίνης
-
και μετριάζει την εναπόθεση ινώδους μέσω διαφόρων οδών
-
η προσκόλληση και η μετανάστευση των φλεγμονωδών λευκοκυττάρων εξασθενούν
-
και οι ρίζες οξυγόνου καθαρίζονται αποτελεσματικά
Στους
ηλικιωμένους, ακόμη και υπό φυσιολογικές συνθήκες, όλοι αυτοί οι παράγοντες
επηρεάζονται σημαντικά. Αρκετές μελέτες έχουν δείξει μεταβολές στο αγγειακό
τοίχωμα, μείωση του ινωδογόνου, της αντι-θρομβίνης, των παραγόντων V και VIII,
του αναστολέα του ενεργοποιητή του πλασμινογόνου, της θρομβίνης, μεταβολές στην
δημιουργία του αναστολέα της ινωδόλυσης μέσω της ενεργοποίησης της θρομβίνης,
όπως και αύξηση του ιξώδους του αίματος και του πλάσματος. Αυτές οι σημαντικές
μεταβολές της πήξης και της ινωδόλυσης που σχετίζονται με την ηλικία μπορεί
επίσης να συμπίπτουν με τη συννοσηρότητα και την ακινησία του ασθενή.
Παρόλο
που η κλασική πρωτογενής και δευτερογενής αιμόσταση επηρεάζει μόνο τον
διαδοχικό σχηματισμό του "λευκού" και του "ερυθρού" θρόμβου
1.
Πρωτογενής αιμόσταση, που περιλαμβάνει τη σύσπαση του τραυματισμένου αγγείου
και τη δημιουργία ενός «πρωτογενούς αιμοπεταλιακού θρόμβου» (λευκού θρόμβου).
2.
Δευτερογενής αιμόσταση, που περιλαμβάνει τη δημιουργία ενός πλέγματος ινώδους
που σταθεροποιεί τον θρόμβο (σε αυτή τη διαδικασία συμμετέχουν οι παράγοντες
πήξης, αναστολείς και κύτταρα-ερυθρός θρόμβος]
βλέπουμε
ότι η αιμόσταση συνδέεται στενά με:
1)
τις ινωδολυτικές διεργασίες
2)
τις φλεγμονώδεις αντιδράσεις
3)
και την έναρξη της αγγειογένεσης και της επούλωσης των πληγών
Η φλεβική θρόμβωση συνδέεται παραδοσιακά
με ερυθρά αιμοσφαίρια και πλούσιο σε ινώδες «ερυθρό θρόμβο», ενώ οι αρτηριακοί
θρόμβοι που τοποθετούνται επάνω σε αθηροσκληρωτικές βλάβες με ενεργό φλεγμονή
είναι πλούσιοι σε αιμοπετάλια, δίνοντας την εμφάνιση του «λευκού θρόμβου». Παρόλα αυτά, μελέτες υποδεικνύουν ότι η φλεγμονή και
η ενεργοποίηση των αιμοπεταλίων συμμετέχουν επίσης και στην φλεβική
θρομβογένεση. Σε μερικές κλινικές καταστάσεις παρατηρήθηκε στεφανιαία και
πνευμονική αγγειακή απελευθέρωση ιντερλευκίνης-6 και -8. Τέτοιες αυξήσεις των
επιπέδων των κυτοκινών και των χημειοκινών μπορεί να οδηγήσουν σε στρατολόγηση
και ενεργοποίηση λευκοκυττάρων στο αγγειακό τοίχωμα που κατακρημνίζουν τον εντοπισμένο
σχηματισμό θρομβίνης και ινώδους. Η
συμπεριφορά των αιμοπεταλίων, των πολυμορφοπύρηνων κοκκιοκυττάρων και των
μονοκυττάρων στο φυσιολογικό ανθρώπινο αρτηριακό και φλεβικό αίμα, όπως
τεκμηριώνεται με κυτταρομετρία ροής και άμεση μικροσκοπική απεικόνιση,
καταδεικνύει την εμφάνιση μικροσυσσωματωμάτων αιμοπεταλίων-λευκοκυττάρων σε
πλήρες αίμα. Η ανάλυση των φλεβικών
θρόμβων αποκαλύπτει αλληλοεμπλεκόμενες αχνές λωρίδες συσσωματωμένων
αιμοπεταλίων και ινώδους μέσα στη μάζα των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Ο προκλητός
φλεβικός θρόμβος παρουσία ραδιοσημασμένων αιμοπεταλίων δείχνει πρώιμη
συσσώρευση αιμοπεταλίων στο «κεφάλι» του θρόμβου. Στη συνέχεια, η συσσωμάτωση
των αιμοπεταλίων από τους θρόμβους επιβραδύνεται και οι θρόμβοι γίνονται
«ερυθροί», αποτελούμενοι κυρίως από ινώδες και ερυθροκύτταρα. Οι κλινικές
μελέτες στην κατάσταση της πνευμονικής εμβολής (PE) δείχνουν αυξημένη απέκκριση από τα ούρα της
θρομβοξάνης Α2, δείκτη ενεργοποίησης αιμοπεταλίων.
Στα
προκαταρκτικά δεδομένα που συλλέχθηκαν από επιλεγμένα άτομα ηλικίας 65 ετών και
άνω, οι στατίνες συσχετίστηκαν με 22% μείωση σχετικού κινδύνου για DVT. Η
βιολογική επεξήγηση του τρόπου με τον οποίο οι στατίνες μπορεί να μετριάσουν
τον κίνδυνο της DVT περιλαμβάνει:
την
καταστολή των προθρομβωτικών ιδιοτήτων και των ιδιοτήτων αλλαγής του ενδοθηλίου
από τα κυκλοφορούντα λιπίδια μια
αντιφλεγμονώδη δράση των στατινών και
μια αντιθρομβωτική επίδραση τους.
Η
συνεργική έρευνα μεταξύ αυτών των ατόμων με διαταραχές που σχετίζονται με
λιπίδια και αρτηριακή και φλεβική θρομβωτική νόσο θα μπορούσε να βοηθήσει να
διευκρινιστεί εάν πρόκειται για τις ελαττώσεις των λιπιδίων ή τις
αντιθρομβωτικές ιδιότητες των στατινών ή για την αντιφλεγμονώδη δράση τους, που
εξηγούν καλύτερα τον ευεργετικό ρόλο των στατινών στη θεραπεία της αθηροσκλήρωσης και της δυνατότητάς τους
να κάνουν το ίδιο και για τον φλεβική
θρομβοεμβολή (VTE).
Πρόσφατα,
εντοπίστηκε μια συσχέτιση μεταξύ αρτηριακής και φλεβικής ενδοθηλιακής
δυσλειτουργίας με αθηροθρόμβωση και φλεβοθρόμβωση. Ασθενείς με αυτόματη DVT,
χωρίς συμπτωματική αθηροσκλήρωση, υποβλήθηκαν σε υπερηχογράφημα των καρωτίδων
αρτηριών. Τουλάχιστον μία καρωτιδική πλάκα ανιχνεύθηκε σε αυτόματη DVT (47%,
39-50), δευτεροπαθή DVT (27%, 20-34) και άτομα ελέγχου (32%, 25 -39). Αν και τα
αποτελέσματα δεν μπορούν να επιβεβαιώσουν έναν αιτιολογικό ρόλο, προτείνουν μια
σύνδεση μεταξύ αρτηριακών και φλεβικών θρομβωτικών διαταραχών.
Παρουσιάστηκαν
τα πρώτα προοπτικά στοιχεία που αξιολογούν την συχνότητα εμφάνισης
καρδιαγγειακών επεισοδίων, καρδιαγγειακού θανάτου και θανάτου λόγω οποιασδήποτε
αιτίας μετά από επεισόδιο οξείας VTE. Το αποτέλεσμα σε ασθενείς με ιδιοπαθή ΡΕ διευρύνει τις γνώσεις μας
και υπογραμμίζει τη συμμετοχή του ως ανεξάρτητου
παράγοντα πρόβλεψης καρδιαγγειακού κινδύνου. Ένα σημαντικό αποτέλεσμα αυτής
της μελέτης ήταν η υψηλή συχνότητα εμφάνισης φλεβικής και αρτηριακής θρόμβωσης
τα 3 χρόνια μετά το ενδεικτικό επεισόδιο. Αυτό το εύρημα καθιστά αναγκαία την
εξέταση μιας αποτελεσματικής και ασφαλούς μακροπρόθεσμης δευτερογενούς πρόληψης
για την ανίχνευση της αρτηριακής και / ή φλεβικής θρόμβωσης. Μετά την οξεία ΡΕ,
η υψηλή συχνότητα καρδιαγγειακών επεισοδίων που παρατηρούνται σε ηλικιωμένους
και διαβητικούς ασθενείς υποδεικνύει μια συστηματική
κατάσταση ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας δευτερογενώς μέσω διαφορετικών οδών.
Όπως επισημάνθηκε τα αποτελέσματα αποδεικνύουν υψηλότερη συχνότητα από εκείνη
που παρατηρήθηκε σε ασθενείς χωρίς θεραπεία με παρόμοιες ηλικίες και παράγοντες
κινδύνου για αρτηριακή θρόμβωση.
Στη
μελέτη αυτή οι καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν και πιο συχνές και
ήταν η κύρια αιτία θνησιμότητας στην ιδιοπαθή ΡΕ. Αυτά τα δεδομένα παρέχουν νέα
στοιχεία για να εξετάσουν τη σχέση μεταξύ φλεβικής και αρτηριακής θρόμβωσης.
Παρόλο που έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στη διάγνωση, τη διαστρωμάτωση και
τη θεραπεία αυτών των θρομβωτικών
διαταραχών, παραμένουν πολλά ερωτήματα σχετικά με την παθογένεσή τους και
έχουν εντοπιστεί αρκετά σημεία σύμπτωσης. Σε ασθενείς με VTE και ασταθή
στεφανιαία νόσο δεν αναγνωρίζονται παράγοντες κινδύνου σε ποσοστό τουλάχιστον
30%. Επιπρόσθετα, η κληρονομική ή η επίκτητη ανεπάρκεια της πρωτεΐνης C και S,
η προχωρημένη ηλικία, το αρτηριακή έμφρακτο, η υπερλιπιδαιμία, η υπέρταση, το
κάπνισμα τσιγάρων, η παχυσαρκία, ο διαβήτης, το εγκεφαλικό επεισόδιο, η
υπερομοκυστεϊναιμία, ο παράγοντας V Leyden και το αντιπηκτικό του λύκου είναι
δυνητικοί παράγοντες κινδύνου τόσο για την αθηροθρόμβωση όσο και για την
φλεβοθρόμβωση.
Οι
τρέχουσες και μελλοντικές δοκιμές που σχεδιάστηκαν για να διερευνήσουν:
1)
τη σχέση μεταξύ ενδοθηλιακής δυσλειτουργίας
και φλεβικής και αρτηριακής θρόμβωσης,
2)
την κλινική πιθανότητα ταυτόχρονης
θρόμβωσης (θρομβωτική κρίση) στην οξεία φάση ή κατά την παρακολούθηση
3)
και η δυνατότητα να θεωρηθεί η φλεβική
και η αρτηριακή θρόμβωση ως συνεχές φάσμα είναι αναγκαία.
ΠΑΡΟΥΣΙΑΣΗ ΑΡΘΡΟΥ
Μ. ΓΙΑΝΝΑΚΑΚΗ
,ΙΑΤΡΟΣ ΒΙΟΠΑΘΟΛΟΓΟΣ
ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟ
ΜΙΚΡΟΒΙΟΛΟΓΙΑΣ ΚΑΙ ΕΘΝΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΑΝΑΦΟΡΑΣ ΜΥΚΟΒΑΚΤΗΡΙΔΙΩΝ ΓΝΝΘΑ «Η ΣΩΤΗΡΙΑ»
(ΣΥΝΤ. ΔΙΕΥΘΥΝΤΗΣ Ε.Δ.ΒΟΓΙΑΤΖΑΚΗΣ )