MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS: ΠΑΓΚΟΣΜΙΟΣ ΠΡΩΤΑΘΛΗΤΗΣ ΔΩΜΑΤΙΟΥ ΔΙΑΦΥΓΗΣ

Thuc Anh Nguyen, Sophie Croon and Ger Rijkers

Μια αίθουσα διαφυγής είναι ένα παιχνίδι περιπέτειας στο οποίο οι παίκτες πρέπει να λύσουν προβλήματα και να αναπτύξουν μια στρατηγική για να διαφύγουν από τον περιορισμένο χώρο τους. Τον Μάρτιο του 2017, η Βουδαπέστη φιλοξένησε τα πρώτα πρωταθλήματα διαφυγής, στα οποία συμμετείχαν 22 χώρες. Η Σλοβενία κέρδισε. Εάν αυτό το πρωτάθλημα είχε λάβει χώρα στον μικροβιολογικό κόσμο, ο νικητής πιθανότατα θα ήταν το Mycobacterium tuberculosis (M. tuberculosis).

Το M. tuberculosis είναι ο αιτιολογικός μικροοργανισμός της ευρύτερα διαδεδομένης λοιμώδους νόσου της φυματίωσης (TB). Το M. tuberculosis μπορεί να μεταδοθεί μέσω σταγονιδίων αέρα στους πνεύμονες, όπου και φαγοκυτταρώνεται από τα κυψελιδικά μακροφάγα. Κανονικά, ένα μακροφάγο θα μπορούσε να σκοτώσει και να πέψει το παθογόνο με τη σύντηξη του φαγοσώματος με ένα λυσόσωμα. Ωστόσο, στην περίπτωση του M. tuberculosis, το βακτήριο μπορεί να ξεφύγει από αυτή τη φαγολυσοσωμική σύντηξη γεγονός που επιτρέπει στο βακτήριο να αναπαραχθεί και να αναπτυχθεί ενδοκυττάρια, μέσα στο φαγοκύτταρο. Επειδή τα λυσοσώματα περιέχουν ένα μεγάλο οπλοστάσιο βακτηριοκτόνων ενζύμων, η παρεμπόδιση ή ο τερματισμός της τήξης του λυσοσώματος με το φαγόσωμα αυξάνει την πιθανότητα επιβίωσης του βακτηριδίου. Κατά ειρωνικό τρόπο, αυτός ο τύπος μηχανισμού άμυνας του ξενιστή, η φαγοκυττάρωση, είναι ευεργετικός για το Μ. Tuberculosis και για άλλα ενδοκυττάρια αναπτυσσόμενα βακτήρια όπως τα είδη Mycobacteria, Legionella και Salmonella και τη Listeria monocytogenes. Και αυτό επειδή με το να παραμένει μέσα στο φαγοκύτταρο, ο μικροοργανισμός προστατεύεται από σημαντικά συστατικά του ανοσοποιητικού συστήματος όπως το συμπλήρωμα και τα αντισώματα. Έτσι εξάγουν αυτοί οι ενδοκυττάριοι μικροοργανισμοί τα βασικά θρεπτικά συστατικά και μέταλλα (συμπεριλαμβανομένου του σιδήρου) απευθείας από το κύτταρο-ξενιστή για τη δική τους ανάπτυξη, αλλά για να επιβιώσουν πρέπει να χρησιμοποιήσουν και τεχνικές «μυστικότητας» για να ξεφύγουν από τους βακτηριοκτόνους μηχανισμούς των ίδιων των φαγοκυττάρων.

Η τρέχουσα θεραπεία της φυματίωσης αποτελείται από μια σειρά αντιβιοτικών που πρέπει να ληφθούν για 6 μήνες. Ωστόσο, η πλήρης πορεία της θεραπείας (ολοκλήρωση της θεραπείας) καθορίζεται με μεγαλύτερη ακρίβεια από τον συνολικό αριθμό δόσεων που λαμβάνονται, όχι μόνο από τη διάρκεια της θεραπείας. Για παράδειγμα, η δοσολογία των καθ' ημέρα δόσεων των "6 μηνών" (χορηγούμενη 7 ημέρες / εβδομάδα) θα πρέπει να αποτελείται από τουλάχιστον 182 δόσεις Isoniazid και Rifampin και 56 δόσεις Pyrazinamide. Η θεραπεία με αντιβιοτικά δεν έχει αλλάξει πολύ, επειδή μόνο ένα φάρμακο κατά της φυματίωσης έχει εισέλθει στην κλινική πρακτική τα τελευταία 40 χρόνια. Επίσης, όσον αφορά την πρόληψη της φυματίωσης, η πρόοδος είναι αργή. Το εμβόλιο BCG έχει χρησιμοποιηθεί για σχεδόν εκατό χρόνια, αλλά δυστυχώς έχει περιορισμένο μόνο αποτέλεσμα στην πρόληψη της φυματίωσης. Έτσι, η φυματίωση παραμένει μία από τις πιο θανατηφόρες λοιμώξεις που είναι γνωστές στον άνθρωπο, προκαλώντας 10,0 εκατομμύρια λοιμώξεις και 1,6 εκατομμύρια θανάτους το 2017. Ο συνδυασμός αυτών των αριθμών με τον αυξημένο ρυθμό λοιμώξεων από MDR στελέχη, τα οποία ήδη αντιπροσωπεύουν το 50% των λοιμώξεων σε ορισμένες χώρες, σημαίνει ότι χρειάζεται επειγόντως ένα αποτελεσματικότερο εμβόλιο. Το BCG έχει δείξει ότι προστατεύει τους εμβολιασθέντες από τις θανατηφόρες διάχυτες μορφές της φυματίωσης, συμπεριλαμβανομένης της απειλητικής για τη ζωή φυματιώδους μηνιγγίτιδας . Ωστόσο, σε βραδύτερης εξέλιξης στάδιο λοίμωξης, από το M. tuberculosis, το BCG καθίσταται αναποτελεσματικό. Ενώ το BCG προκαλεί κυρίως κυτταρική ανοσοαπόκριση, η πρόσφατη έρευνα επικεντρώνεται τώρα στην ανάπτυξη εμβολίων που επάγουν χυμική απόκριση, με αντισώματα κατά:
- της α-γλυκάνης
- της αραβινομαννάνης
- και της lapidated αραβινομανάνης
Υπάρχει σαφής ανάγκη πειραματικών σχεδίων που θα διευκολύνουν την ανάπτυξη νέων εμβολίων. Οι υποψήφιοι στόχοι εμβολίων, όπως αυτοί που αναφέρθηκαν παραπάνω, θα μπορούσαν να συνδυαστούν με ανασυνδυασμένους ιικούς φορείς. Στην ανάπτυξη καλύτερων μυκοβακτηριδιακών εμβολίων θα πρέπει επίσης να ληφθεί υπ 'όψιν ότι μια υπερβολική ανοσοαπόκριση μπορεί να οδηγήσει σε σημαντική ανοσοπαθολογία.

Παρόλο που το M. tuberculosis μπορεί να αποδειχθεί επιτυχές στην απόδραση από το φαγολυσόσωμα, είναι σημαντικό να μην ξεφύγει από την προσοχή μας. Εκατομμύρια ασθενείς προσβάλλονται κάθε χρόνο και δεν έχουν ακόμη αναπτυχθεί πλήρως αποτελεσματικά εμβόλια. Για να παραμείνει αυτή η ασθένεια υπό την εποπτεία μας, υπάρχει μια ετήσια Παγκόσμια Ημέρα Φυματίωσης στις 24 Μαρτίου. Κατά τη διάρκεια αυτής της ημέρας δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στα θύματα αυτής της λοίμωξης και στην προώθηση της έρευνας που θα οδηγήσει σε ένα καλύτερο μέλλον για όσους έχουν μολυνθεί την τρέχουσα περίοδο, αλλά και εκείνων που θα μολυνθούν στο μέλλον. Επιπλέον, αυτές οι προσπάθειες σκοπεύουν να εξαλείψουν επιτυχώς αυτή την ασθένεια, έτσι ώστε στο μέλλον να αποτύχει να ξεφύγει από την προσοχή μας μια για πάντα.

References

1. Rohde K, Yates RM, Purdy GE, Russell DG. Mycobacterium tuberculosis and the environment within the phagosome. Immunol Rev. 2007;219(1):37–54.View ArticleGoogle Scholar
2. van der Wel N, Hava D, Houben D, Fluitsma D, van Zon M, Pierson J, Brenner M, Peters PJ. M. Tuberculosis and M. Leprae translocate from the phagolysosome to the cytosol in myeloid cells. Cell. 2007;129(7):1287–98.View ArticleGoogle Scholar
3. Delogu G, Provvedi R, Sali M, Manganelli R. Mycobacterium tuberculosis virulence: insights and impact on vaccine development. Future Microbiol. 2015;10(7):1177–94.View ArticleGoogle Scholar
4. Krishnan N, Robertson BD, Thwaites G. The mechanisms and consequences of the extra-pulmonary dissemination of Mycobacterium tuberculosis. Tuberculosis. 2010;90(6):361–6.View ArticleGoogle Scholar
5. Blumberg HM. Burman WJ, Chaisson RE, Daley CL, Etkind SC, Friedman LN, Fujiwara P, Grzemska M, Hopewell PC, Iseman MD, Jasmer RM, Koppaka V, Menzies RI, O'Brien RJ, Reves RR, Reichman LB, Simone PM, Starke JR, Vernon AA; American Thoracic Society, Centers for Disease Control and Prevention and the infectious diseases society. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med. 2003;167(4):603–62.View ArticleGoogle Scholar

Μ. ΓΙΑΝΝΑΚΑΚΗ, Α. ΓΚΟΛΦΗ, Α. ΒΕΡΒΕΡΟΓΛΟΥ